Approche structurale de la phosphosérine phosphatase de M.tuberculosis en vue de la conception d’inhibiteurs à intérêt thérapeutique

SerB2 catalyse la troisième étape de la voie de biosynthèse de la sérine au
sein de Mycobacterium tuberculosis et est impliquée dans la virulence de ce
pathogène. Notre recherche vise la découverte d'inhibiteurs de cette cible
thérapeutique. Notre stratégie de recherche combine un ensemble de
méthodes bio-physico-chimiques complémentaires (modélisation
moléculaire, (mécano)synthèse, production et purification de protéines,
enzymologie, étude structurale par cristallographie, mesures de solubilité,
test sur cellules saines) disponibles au sein de notre équipe de recherche.
L’effet des inhibiteurs les plus prometteurs issus de nos tests enzymatiques
sera évalué in vivo sur cellules saines et sur la croissance et l'expansion de
Mycobacterium tuberculosis afin d’en évaluer la sélectivité et le potentiel
thérapeutique.
En particulier, nous étudierons des composés dérivés de la Clofazimine et
de béta-carbolines issus de nos travaux récents. Un pharmacophore et des
simulations de docking permettront de rationaliser les données
enzymatiques et de concevoir de nouvelles molécules qui seront
synthétisées et évaluées. La caractérisation structurale de complexes
enzyme-ligands par cristallographie permettra d'étudier les interactions au
sein de l’enzyme et d’optimiser nos inhibiteurs.