Développement d'inhibiteurs de la tétramérisation de la LDHB pour bloquer le métabolisme oxydatif du lactate et sa signalétique dans le cancer

  • Sonveaux, Pierre (Responsable du Projet)
  • Frédérick, Raphaël (Co-investigateur)
  • Wouters, Johan (Co-investigateur)
  • Piel, Géraldine (Co-investigateur)

Projet: Recherche

Description

Les cancers ont une grande plasticité métabolique qui permet aux cellules
tumorales de s’adapter et d’évoluer dans des environnements hostiles
souvent caractérisés par un défaut d’oxygène et de nutriments. Parmi
d’autres, la voie d’oxydation du lactate se singularise parce qu’elle est au
coeur d’une symbiose métabolique dans le cancer, et stimule la survie par
autophagie des cellules tumorales et l’angiogenèse. Alors qu’un premier
inhibiteur du transporteur MCT1 qui facilite l’entrée du lactate dans les
cellules tumorales oxydatives est actuellement en essais cliniques chez les
patients cancéreux, l’expression ubiquiste de MCT1, sa multiplicité de
substrats et la survenue de résistance tempèrent l’enthousiasme. Ici, basé
sur des preuves expérimentales récentes, nous proposons de plutôt cibler
la lactate déshydrogénase B (LDHB) qui catalyse la conversion de lactate +
NAD+ en pyruvate + NADH + H+ en aval de MCT1. Cependant, la LDHB
partage avec d’autres LDH un site catalytique très semblable. Nous
testerons donc une stratégie originale qui consiste à inhiber la
tétramérisation de la LDHB, donc son activité, sur base de notre
identification récente d’un peptide dominant-négatif de 19 aa, tétraLDHB,
qui possède cette activité. Dans ce projet prévu pour 4 ans au total, nos
tâches seront donc 1) d’élucider de façon précise, en utilisant des méthodes
chimiques et biophysiques, les hot spots où tétraLDHB se lie aux
momomères de la LDHB afin de raffiner la structure du peptide, 2) de
générer des vecteurs appropriés pour l’administration des peptides aux
cellules tumorales, et 3) de comparer les conséquences physiologiques et
tumorales du ciblage de MCT1 et de la LDHB dans des modèles de souris
transgéniques MCT1+/-, LDHB+/- and LDHB-/-. Notre consortium
multidisciplinaire et interuniversitaire espère ainsi valider des peptides
thérapeutiques contre une nouvelle cible anticancéreuse afin de permettre,
plus tard, le développement d’inhibiteurs non-peptidiques de la LDHB.
Titre abrégéLDHB inhibitors
statutEn cours d'exécution
Les dates de début/date réelle1/10/1830/09/20

Attachement à un institut de recherche reconnus à l'UNAMUR

  • NISM