Rational design, synthesis, molecular modeling and evaluation of β-carboline and 5H-indeno[1,2-c]pyridazin-5-one derivatives as potential MAO and IDO inhibitors

Résumé

La monoamine oxydase A (MAO-A) et –B (MAO-B) sont des cibles intéressantes pour une large gamme de thérapies contre des pathologies telles que la dépression, l’anxiété et les maladies de Parkinson et d’Alzheimer. La plupart des inhibiteurs actuels mènent à des effets secondaires par un manque d’affinité et de sélectivité envers une des isoformes. Récemment, les structures cristallographiques de hMAO-A et –B en complexe avec des inhibiteurs ont ouvert le chemin vers la découverte de nouveaux inhibiteurs plus sélectifs et plus puissants. En conséquence, l’objectif principal de ce travail, fut la conception de nouveaux inhibiteurs plus puissants, réversibles et sélectifs de MAO-A ou –B à partir des motifs β-carbolines et 5H-indéno[1,2-c]pyridazin-5-ones respectivement, en suivant une stratégie classique comprenant une approche expérimentale (synthèse et évaluation biologique) et théorique (modélisation moléculaire). Les pouvoirs d’inhibition sur la MAO ont montré que la substitution du groupe méthoxy de l’harmine par des groupes plus lipophiles augmente l’inhibition de MAO-A. Des études sur les 5H-indéno[1,2-c]pyridazin-5-ones substituées à la fois aux positions 3 et 8 par des groupes lipophiles ont montré que la substitution en position 3 influence significativement les propriétés d’inhibition de la MAO-B. De plus, l’implication à travers une même voie métabolique et la similarité dans les propriétés structurales de la MAO avec l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la lysine spécifique déméthylase 1 (LSD1) respectivement, nous ont amené à l’investigation des -carbolines et 5H-indéno[1,2-c]pyridazin-5-ones comme inhibiteurs potentiels d’IDO et de LSD1. Cependant, les deux series n’inhibent pas ces deux systèmes enzymatiques et sont donc sélectives de MAO. Finalement, en partant de la même stratégie utilisée pour la MAO, nous nous sommes aussi intéressés à la synthèse de deux nouvelles -carbolines substitutées en position 3 par des groupements aminés et directement dérivées du 3-butyl--carboline, un inhibiteur connu d’IDO. Ces deux composés présentent en effet une charge positive à pH physiologique laquelle pourrait établir une interaction coulombienne supplémentaire avec le 7-propionate de l’hème comparé au 3-butyl--carboline. Cependant, les premiers résultats tendent à démontrer que l’introduction d’une charge positive abolit l’inhibition d’IDO.

la date de réponse	4 oct. 2011
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur Unite de recherche en chimie physique, theorique et structurale
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur), Raphaël Frederick (Jury), Carine Michiels (Jury), Stephane Vincent (Président) & Robert Kiss (Jury)