Etude des mécanismes de régulations impliquant des G-quadruplexes: cristallisation d'un complexe entre un G-quadruplex et une protéine

Les G-quadruplexes (G4s) sont des structures d'acides nucléiques formées
par assemblage de minimum deux plans composés de 4 guanines (Gquartets)
et stabilisées par des cations. Depuis la visualisation de G4s in
vivo, les preuves que les G4s sont impliqués dans différents processus
biologiques (lesquels vont de la régulation de la transcription à la
modulation de l'épissage alternatif et de la traduction) ont été renforcées. Le
rôle important des G4s dans de nombreuses maladies (cancers, maladies
neurodégénératives, etc.) est probablement relié à ces régulations.
L'identification de protéines ineragissant avec les G4s va croissante et
suggère fortement que les interactions entre les G4s et les protéines sont
importantes dans les régulations biologiques et probablement dans les
maladies liées aux G4s.
Le gène TP53 est un gène suppresseur de tumeur, il figure parmi les plus
mutés dans les cancers. Il code pour la protéine p53, un facteur de
transcription qui maintient l'intégrité génomique et cellulaire. Dans différents
contextes cellulaires, la perte de la fonction normale de p53 est tant un
prérequis pour, qu'un chemin menant à, la croissance tumorale. Il a été
montré que p53 interagit avec les G4s des promoteurs c-myc et hTERT et
avec l'ADN télomérique humain.
La compréhension à l'échelle moléculaire et atomique des mécanismes
biologiques et de leurs dérégulations dans des maladies est essentielle
pour le dévelopement de traitements spécifiques. Les interactions G4-
protéine ne sont que peu explorées à ce jour mais constituent très
probablement un niveau de régulation encore à élucider des processus liés
aux G4s: transcription, épissage, traduction, etc.
Le projet proposé contribuera à la compréhension moléculaire des
régulations modulées par les complexes G4-protéines chez les humains via
la détermination, à l'échelle atomique, de la structure du complexe formé
lors de l'interaction entre la protéine p53 et un G4 de l'ADN télomérique
humain. Cette avancée scientifique ouvrira une nouvelle thématique de
recherche, améliorera la compréhension des maladies associées aux G4s
et fournira de nouvelles cibles thérapeutiques.