Physico-chemical and structural cocrystallization study of potential API molecular patterns

Résumé

La cocristallisation, ou formation de cocristaux, est une méthode connue depuis plus d’un siècle mais de plus en
plus utilisée ces dix dernières années afin d’améliorer les propriétés physico-chimiques à l’état solide de moléculescibles
en cours de développement pharmaceutique.
Malgré le débat sémantique qui agite encore la communauté scientifique, une définition claire du terme
« cocristal » se dégage. Dans cette définition, plusieurs catégories d’assemblages se distinguent. Les cocristaux de
type zwittérioniques ou ioniques, différenciés par la nature du partenaire (agent) de cocristallisation (ou coformère),
sont principalement étudiés dans ce travail.
L’objectif majeur de cette thèse est de réaliser une étude de cas fouillée de cocristaux faisant intervenir des
acides aminés et plus particulièrement la Proline. Celle-ci a été sélectionnée pour plusieurs raisons : sa structure
impliquant un cycle à cinq pièces (dont un azote), unique parmi les acides aminés classiques, lui confère une plus
grande rigidité. Son noyau cyclique est donc représentatif d’un modèle de base de molécules pharmaceutiques. Sa
solubilité dans l’eau est la plus élevée des acides aminés classiques.
Différentes techniques de formation de cocristaux de proline sont utilisées, dont la principale est la
mécanochimie ou broyage (à sec ou humide) des précurseurs. La diffraction de rayons X nous permet d’analyser en
profondeur la structure moléculaire des cocristaux formés et de dégager des motifs communs d’organisation, ou
synthons supramoléculaires. Différentes techniques calorimétriques, telles que la calorimétrie différentielle à
balayage ou l’analyse thermogravimétrique, permettent d’étudier le comportement thermique global des composés
formés, par le biais de l’édification de diagrammes binaires. Deux autres techniques d’investigation innovantes
utilisées lors de séjours au sein du laboratoire SMS de l’Université de Rouen (Prof. Gérard Coquerel) renseignent sur
la solubilisation dans un solvant donné des composés formés, grâce à l’établissement d’isothermes ternaires. Enfin,
d’autres procédés utilisés dans ce travail (spectroscopie, RMN ou encore analyse élémentaire ou HPLC) permettent
d’encore mieux caractériser les cocristaux de principe actif produits, afin également de quantifier au mieux leur
solubilité aqueuse.
Des cocristaux de Proline, ioniques (en coordination avec MnCl2), zwittérioniques (en présence d’acide
fumarique, un coformère classique en cocristallisation), ou alors en combinaison avec un principe actif provenant de
la famille thérapeutique des profènes, le naproxène, sont analysés dans de ce travail. Une étude qualitative et
quantitative de la solubilité de ces derniers est également incluse. Elle démontrera une fois de plus que
l’amélioration de la solubilité via la cocristallisation doit être un outil nécessaire à ajouter à la panoplie de techniques
déjà existante, dont la plus connue est la salification. Mais lorsque le composé d’intérêt n’est pas ionisable, la
cocristallisation peut prendre efficacement le relais pour fournir des résultats équivalents.
Une étude originale de nouveaux composés dérivés du Prolinamide, obtenus par le biais de la carbamatation de
ce dernier, complète ce travail, ainsi que différentes simulations théoriques des structures formées, afin d’ouvrir la
voie à la prédiction potentielle de nouvelles formes de ces composés.

la date de réponse	26 sept. 2013
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur), Steve Lanners (Président), Laurence Leherte (Jury), Luc Quéré (Jury), Gérard Coquerel (Jury) & Tom Leyssens (Jury)