L’oxygène est nécessaire pour la production d’énergie dans les cellules de mammifères, une des bases indispensables à la survie et à la réalisation des fonctions cellulaires. L’hypoxie correspond à une déficience en oxygène, un phénomène qui peut se produire lors de plusieurs étapes du développement tumoral et qui est impliqué dans la résistance des cancers à divers traitements thérapeutiques. Le régulateur principal de cette réponse adaptative à l’hypoxie est HIF-1 et ce dernier est actuellement une des cibles des thérapies anti-cancéreuses. Cependant, même si plusieurs données de la littérature montrent que HIF-1 contrôlerait plus ou moins 80% des gènes induits par l’hypoxie, différentes expériences démontrent clairement qu’une partie de cette réponse adaptative est indépendante de HIF-1. L’objectif de ce travail consistait à identifier certains de ces facteurs indépendants de HIF-1 et de préciser leurs rôles dans l’adaptation des cellules tumorales à l’hypoxie. Par une étude protéomique sur des cellules d’hépatome humain HepG2, nous avons montré que la chaîne intermédiaire 2 de la dynéine (DH IC-2), un composant d’une ATPase intracellulaire appartenant à un complexe moteur dirigé vers les extrémités moins des microtubules, est surexprimée et post-traductionnellement modifiée en hypoxie et ce, de façon indépendante de HIF-1. Nous avons identifié cette modification post-traductionnelle comme étant une phosphorylation dépendante de la protéine kinase C, laquelle est inhibée en hypoxie. En parallèle, on observe que la migration des cellules HepG2 est augmentée de la même manière en hypoxie et lorsque l’expression de DH IC-2 est invalidée par siRNA en normoxie. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent qu’en condition hypoxique, une modification particulière de DH IC-2 influence son activité, ce qui se traduit par une migration cellulaire accrue. Ces résultats participent à une meilleure compréhension des mécanismes d’adaptation des tumeurs vis-à-vis de l’hypoxie et mettent en évidence un nouveau processus indépendant de HIF-1 qui pourrait être impliqué dans les métastases. En parallèle, cette approche protéomique a mis en évidence des protéines liées à la biosynthèse des ARNm, à la réponse UPR et à d’autres stress, à la dégradation protéasomale, à la construction et à la maturation du cytosquelette, etc. Si le rôle de ces protéines dans l’adaptation indépendante de HIF-1 des cellules cancéreuses vis-à-vis de l’hypoxie doit encore faire l’objet d’investigations, elles pourraient également participer à la réponse adaptative des cellules cancéreuses en hypoxie.
Effet de l'hypoxie sur l'expression protéique de cellules cancéreuses : identification de modifications indépendantes du facteur HIF-1
Pyr Dit Ruys, S. (Auteur). 29 juin 2010
Student thesis: Doc types › Docteur en Sciences