Association of cardiovascular occlusive events with BCR-ABL tyrosine kinase therapy

: Identification, understanding and prediction

Résumé

L’identification de BCR-ABL comme étant la tyrosine kinase responsable de la pathologie de la leucémie myéloïde chronique a été une grande avancée qui a permis le développement d’une thérapie anticancéreuse parmi les plus révolutionnaires, l’imatinib, un inhibiteur conçu pour cibler spécifiquement BCR-ABL. L’imatinib réduit durablement le nombre de cellules leucémiques, permettant d’obtenir une espérance de vie proche de celle de la population générale pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique. Cependant, certains patients développent une intolérance ou une résistance à l’imatinib. Pour cette raison, trois autres inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant BCR-ABL ont été développés (dasatinib, nilotinib et bosutinib). Finalement, le ponatinib, un cinquième inhibiteur de tyrosine kinase ciblant BCR-ABL a finalement été commercialisé. Cet inhibiteur est efficace contre une mutation de mauvais pronostic dans le gène bcr-abl qui confère une résistance à l’ensemble des autres inhibiteurs de tyrosine kinase. Cependant, durant le développement clinique du ponatinib, de nombreux patients ont développé une occlusion vasculaire.
L’objectif de cette thèse est d’investiguer la toxicité vasculaire associée aux inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant BCR-ABL dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique.
Nous avons démontré par le biais de métaanalyses que le ponatinib n’est pas le seul inhibiteur de tyrosine kinase toxique pour la vasculature, mais que le dasatinib et le nilotinib le sont également, et que ces traitements affectent plus particulièrement les artères. Dans un second temps, par une revue de la littérature et par réalisation d’expérimentations in vitro, nous avons déterminé que le mécanisme sous-jacent de la toxicité vasculaire avec ces trois traitements est différent. Le ponatinib induit une toxicité importante sur les cellules endothéliales qui pourrait être responsable des occlusions artérielles associées à ce traitement. Le dasatinib est également toxique pour ce type cellulaire, mais à un moindre degré, alors que le nilotinib a un profil vasculaire différent. Il dérégule le métabolisme glucidique et lipidique et a un impact sur les fonctions plaquettaires.
L’identification du mécanisme précis sous-jacent aux occlusions artérielles induites par les inhibiteurs de tyrosine kinase est un élément central afin d’améliorer la gestion de la toxicité vasculaire et d’orienter la sélection du traitement, la surveillance vasculaire et d’anticiper des occlusions artérielles. Les recherches futures devraient s’orienter sur la validation de biomarqueurs prédictifs de cette toxicité vasculaire.

la date de réponse	11 févr. 2022
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur
Sponsors	Université de Namur
Superviseur	Jonathan Douxfils (Promoteur), Francois Mullier (Copromoteur), Carlos Graux (Jury), Jean-Michel Dogne (Jury), Pierre Sonveaux (Jury), Philippe Hainaut (Jury), Giuseppe Saglio (Jury) & Violaine Havelange (Jury)