Le facteur de transcription HIF-1 dans la réponse du kératinocyte épidermique aux stress

Résumé

Le facteur de transcription HIF-1 est l’élément régulateur central de la réponse cellulaire à l’hypoxie. Il s’agit d’une protéine hétérodimérique composée d’une sous-unité α dont l’expression est fortement régulée, en particulier par l’oxygène, et d’une sous-unité ß exprimée de façon constitutive. Récemment, le rôle de ce facteur de transcription a été décrit au niveau de l’épiderme dans la réponse systémique de l’organisme à l’hypoxie. Par ailleurs, des résultats récents montrent l’activation du facteur HIF-1 en conditions non-hypoxiques dans les kératinocytes à la suite d’une perturbation de leur homéostasie. Notre travail s’intéresse au facteur de transcription HIF-1 dans la réponse des kératinocytes à différents stress cellulaires que sont l’hypoxie, le stress oxydatif et la déplétion en cholestérol. L’objectif de ce travail est de caractériser si ce facteur de transcription représente un acteur clé dans la réponse des kératinocytes aux stress. Notre travail montre que les kératinocytes répondent à l’hypoxie en activant le facteur de transcription HIF-1. Un traitement par l’H2O2, suivi ou non d’une incubation en hypoxie, ne permet pas de stabiliser HIF-1α dans les kératinocytes. Ces observations suggèrent l’implication d’une signalisation sensible aux conditions rédox des cellules dans la régulation de la stabilisation de la sous-unité α du facteur de transcription HIF-1 en hypoxie. Des microdomaines membranaires sont riches en cholestérol et jouent un rôle important dans la signalisation du kératinocyte épidermique. L’extraction du cholestérol membranaire par un traitemement avec la méthyl-ß-cyclodextrine (MßCD), un polysaccharide cyclique, perturbe les « lipid rafts » et la signalisation sous-jacente, mais n’induit pas la stabilisation de HIF-1α dans les kératinocytes. Cependant, notre étude montre une stabilisation de HIF-1α dans les kératinocytes qui ont été traités avec la MβCD et incubés en hypoxie. L’utilisation de la molécule PD169316 suggère l’implication de la MAPK p38 dans la signalisation régulant le niveau d’expression de HIF-1α induit par l’hypoxie dans les cellules déplétées en cholestérol. Cependant, l’inhibiteur n’a aucun effet sur la stabilisation de la sous-unité α dans les kératinocytes en conditions d’hypoxie seules. La MAPK p38 pourrait dès lors être impliquée dans la signalisation hypoxique menant à la stabilisation de HIF-1α lorsque son activation est préalable à l’hypoxie dans les kératinocytes. Cette hypothèse nécessitera d’être approfondie dans la suite du travail. Le facteur de transcription HIF-1 est donc inductible dans les kératinocytes mais ne représente cependant pas un acteur clé dans la réponse de ceux-ci face aux stress oxydatif ou à une disruption des « lipid rafts » membranaires.

la date de réponse	2009
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Yves Poumay (Promoteur) & Carine Michiels (Copromoteur)