Résumé
La thrombose et la claudication intermittente sont deux pathologies cardiovasculaires responsables d’une ischémie. Elles sont caractérisées par une augmentation de la concentration plasmatique en thromboxane A2, en 8-iso-prostaglandine F2α et en sérotonine responsables, entre autres, d’une vasoconstriction. Des travaux antérieurs à notre étude ont montré que le naftidrofuryl (Praxilène®), antagoniste des récepteur 5-HT2, est capable d’interférer avec une contraction induite par le thromboxane A2. Cet effet n’a cependant pas été étudié en détail. L’objectif de ce travail est d’étudier le comportement pharmacologique du naftidrofuryl vis-à-vis du récepteur du thromboxane A2 (TP)Dans un premier temps, les effets du naftidrofuryl ont été évalués ex vivo dans un modèle de contractions de la musculature lisse d’aortes de rats, riches en récepteur TP et 5-HT2A, induites par le U-46619, le 8-iso-prostaglandine F2α et la sérotonine. Ces effets ont été comparés à des antagonistes de références du récepteur TP. Les effets des quatre diastéréoisomères du naftidrofuryl ont également été évalués ex vivo sur un même modèle de contraction d’aortes isolées. Les effets du naftidrofuryl ont été évalués in vitro sur le récepteur TP après la mise au point d’une méthode standard permettant d’évaluer l’effet de drogues sur la mobilisation du calcium intracellulaire induite par l’activation de récepteurs couplés à une protéine Gαq/11. Ainsi, l’étude des effets du naftidrofuryl sur des cellules surexprimant l’une ou l’autre isoforme du récepteur TP (HEK 293) a permis d’étudier une éventuelle sélectivité de la drogue. Une étude sur des cellules issues de la musculature lisse d’une aorte humaine (HVSMC) a également été réalisée. Les résultats obtenus montrent que le naftidrofuryl prévient la vasoconstriction en se liant à la fois aux récepteurs TP et 5-HT2A, avec néanmoins une intensité moindre vis-à-vis des récepteurs TP. Le BM-520 et le SQ-29548, deux antagonistes puissants des récepteurs TP, sont les plus actifs. Les 4 diastéréoisomères du naftidrofuryl possèdent par ailleurs une activité myorelâchante semblable l’un par rapport à l’autre dans ce modèle. Enfin, l’effet antagoniste des récepteurs TP du naftidrofuryl est néanmoins responsable à forte dose d’une diminution de la mobilisation de calcium intracellulaire. En conclusion, les effets vasoactifs du naftidrofuryl sont principalement médiés par ses propriétés antisérotoninergiques et, dans une moindre mesure par ses propriétés antagonistes du récepteur TP
| la date de réponse | 2009 |
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| langue originale | Français |
| L'institution diplômante |
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| Superviseur | Jean-Michel Dogne (Promoteur) & Nathalie Caron (Copromoteur) |