Synthesis and functionalization of nanoplatforms targeting bacterial adhesion and multivalent enzyme inhibition.

Résumé

Due à raison de son rôle essentiel dans les grands phénomènes biologiques, la multivalence a reçu beaucoup d'attention de la biomédecine ces dernières années. Beaucoup de processus naturels profitent de la présentation multimérique d'entités biologiques pour améliorer l'efficacité des événements de liaison. Cela est notamment vrai pour les interactions protéine-sucre, qui sont particulièrement faibles séparément, mais considérablement renforcées lorsque le ligand est présenté d'une manière multivalente (effet cluster glycoside). En s’inspirant de ces phénomènes naturels, les chercheurs ont fait des efforts considérables pour comprendre les mécanismes sous-jacents de la polyvalence. Ceux-ci ont créé des systèmes multivalents artificiels pour diverses applications, telles que l'inhibition de l'adhésion des bactéries pathogènes aux tissus de l'hôte pour empêcher les infections. En effet, les interactions polyvalentes lectine-sucre constituent la première étape de certaines infections virales et bactériennes. Les lectines sont des protéines de liaison aux sucres présentant souvent plus d'un site de liaison et qui sont largement surexprimées à la surface cellulaire. Une des lectines bactériennes les plus étudiées est FimH, une adhesin spécifique du mannose impliquée dans l'infection de l’uropathogenic E. coli. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié par plusieurs techniques différent glycoclusters (structures synthétiques présentant de multiples copies de carbohydrates) afin d’inhiber l'adhérence de E. coli médiée par FimH.
La deuxième partie de la thèse traite de l'inhibition multivalente d'enzymes. Traditionnellement, l'inhibition des enzymes a été tentée par mimétisme de l’état de transition. Ces inhibiteurs possèdent une affinité accrue pour le site de liaison en raison du fait que, en général, les enzymes sont monomériques et / ou affichent un seul site actif difficilement accessible. Cependant, en 2009, un effet multivalent clair a été démontré et quantifié lors l'inhibition de l’α-mannosidase par iminosucres multivalents. Par conséquent, ce domaine a connu une croissance exponentielle et l'inhibition multivalente de nombreuses enzymes, principalement des glycosidases, a été investiguée. Néanmoins, beaucoup de questions clés restent à régler et clarifier, tels que les mécanismes d'inhibition et le type d'enzymes qui pourraient éventuellement être inhibés de manière multivalente. Ici, nous avons l'intention de répondre à certaines de ces questions par la conception de nouveaux inhibiteurs multivalents ciblant quelques glycosidases d’intérêt et anhydrases carboniques.

la date de réponse	9 déc. 2015
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Stephane Vincent (Promoteur), Daniel Vercauteren (Président), Davide BONIFAZI (Jury), W. Bruce Turnbull (Jury) & C. Marta Galan (Jury)