Synthèse de glycosides de conformation contrainte en vue de l'inhibition d'hexosaminidases

Résumé

L’objectif de cette thèse est le développement de glycosides de conformation contrainte bateau 1,4B, en tant qu’inhibiteurs et sondes mécanistiques d’une famille de glycosidases, appelées les hexosaminidases.
Les hexosaminidases interviennent de manière significative dans de nombreux systèmes biologiques et sont largement distribuées chez de nombreux organismes. L’inhibition de ces enzymes a été grandement étudiée au cours de ces dernières années, afin d’améliorer la connaissance de leur structure, leur mécanisme et leurs rôles biologiques. En outre, celle-ci présente de nombreuses applications potentielles. Ces enzymes hydrolysent les résidus N-acétylhexosamines, dont la N-acétylglucosamine (GlcNAc), de polysacharrides et glycoconjugués, et fonctionnent principalement par rétention de configuration. En particulier, elles semblent lier et stabiliser leurs substrats dans une conformation de haute énergie, située entre un bateau 1,4B et un bateau croisé 1S3. La conception de composés bloqués dans la conformation 1,4B devrait ainsi permettre de mettre en évidence l’implication de cette conformation dans le mécanisme d’hydrolyse et de fournir une série d’inhibiteurs d’enzymes identifiées comme cibles thérapeutiques.
Dans un premier temps, une série de bicycles [2.2.1], mimant un motif GlcNAc bloqué dans la conformation 1,4B par un pont oxygène, ont été synthétisés. Ces composés ont ensuite été testés sur des hexosaminidases de différentes familles, afin de déterminer leurs activités d’inhibition et leurs sélectivités potentielles.

la date de réponse	23 nov. 2015
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Stephane Vincent (Promoteur), Johan Wouters (Président), Steve Lanners (Jury), Yves Bleriot (Jury) & Tony Lefebvre (Jury)