Structural study of non-nucleoside inhibitors of DNA (cytosine-5) methyltransferases

Traduction de l'intitulé de la thèse: Étude structurale d’inhibiteurs non-nucléosidiques des ADN (cytosine-5) méthyltransférases

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences

Résumé

Chez les eucaryotes, la méthylation de l’ADN est une importante modification épigénétique contrôlant l’expression des gènes. Cette réaction de méthylation est catalysée par des enzymes appelées « ADN (cytosine-5) méthyltransférases » (DNMTs). Dans les cellules normales, la méthylation de l’ADN est impliquée, entre autres, dans la différenciation cellulaire lors de l’embryogenèse, l’inactivation d’un des chromosomes X chez la femme et la stabilité chromosomique. Cependant, dans la plupart des cancers, ce processus de méthylation est dérégulé et conduit au développement et à la progression des cellules tumorales. Comme cette modification est réversible, il est possible de renverser le profil de méthylation en inhibant l’activité des DNMTs et, ainsi, arrêter la progression tumorale.
Cette thèse porte sur l’étude structurale d’inhibiteurs non-nucléosidiques des DNMTs. En particulier, nous avons étudié des dérivés maléimides du RG108 (RG108-1 et RG119-1). Ces composés ont le potentiel de réactiver des « gènes suppresseurs de tumeurs » réduits au silence par méthylation de leur promoteur. Ces inhibiteurs de type covalent possèdent une meilleure sélectivité et une activité inhibitrice améliorée envers les DNMTs. Des études structurale et in vitro des différents systèmes des DNMTs ont permis de mettre au point un protocole pour l’étude théorique de leur mode d’action. Nous nous sommes également intéressés à une modification post-traductionnelle des histones, la triméthylation de la lysine 36 de l’histone 3 (H3K36me3). Ce marqueur épigénétique permet le recrutement des DNMT3s, via leur domaine PWWP, à des régions génomiques impliquées dans l’oncogenèse. La résolution structurale de cette reconnaissance biologique (domaine PWWP de la DNMT3B avec le marqueur épigénétique H3K36me3) et la construction d’un modèle complet de la DNMT3A en complexe avec un dinucléosome nous ont permis de proposer un mécanisme de reconnaissance génomique des DNMT3s. À partir de ce complexe, nous avons pu développer des inhibiteurs potentiels pouvant perturber l’interaction entre le marqueur épigénétique H3K36me3 et le domaine PWWP des DNMT3s. L’inhibition de cette interaction protéine-protéine empêcherait la méthylation intragénique d’oncogènes, qui est responsable de leur transcription.
la date de réponse13 déc. 2016
langue originaleAnglais
L'institution diplômante
  • Universite de Namur
SponsorsFONDS SPECIAL DE RECHERCHE (FSR) & FRS-FNRS-Télévie
SuperviseurJohan Wouters (Promoteur), Daniel Vercauteren (Président), Paulette Charlier (Jury), Luc WILLEMS (Jury), Xavier De Bolle (Jury) & STEVE LANNERS (Jury)

Attachement à un institut de recherche reconnus à l'UNAMUR

  • NARILIS

mots-clés

  • Cancer
  • Epigenetics
  • Nucleosome
  • DNA methylation
  • Methyltransferases
  • DNMTs
  • PWWP domain
  • H3K36me3
  • Epigenetic therapy
  • Protein Structures
  • DNMT inhibitors
  • Protein-protein interaction inhibitors

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