Protection of Wistar-Furth rats from post-ischemic acute renal injury: a role for Nitric Oxide and Thromboxane?

  • Virginie Voisin

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques

Résumé

En guise d’introduction de ce projet de recherches, rappelons que de nos jours, l’insuffisance rénale aiguë (IRA) reste un problème de santé publique majeur corrélé avec des taux de morbidité et de mortalité élevés. En particulier, la nécrose tubulaire aiguë (NTA) consécutive à l’ischémie/reperfusion (I/R) du rein constitue l’une des causes majeures du développement de l’IRA. L’insuffisance rénale aiguë post-ischémique détermine une entité clinique complexe, associant de nombreux médiateurs et processus différents. Ce type de pathologie est à l’origine d’altérations du tissu rénal qui compromettent les mécanismes de régulation homéostasiques. Parmi les multiples intervenants potentiels impliqués dans les diverses étapes qui conditionnent le devenir du rein post-ischémique, on peut citer notamment le monoxyde d’azote (NO) et les métabolites de l’acide arachidonique. Dans ce contexte, l’objectif de ce projet était d’explorer les rôles de certains médiateurs, comme le NO ou le thromboxane, dans le développement de l’IRA post-ischémique. 1°) Dans un premier volet expérimental mis en œuvre afin de rencontrer les objectifs de cette étude, la méthodologie a consisté à induire une insuffisance rénale ischémique chez deux souches de rat, à savoir le rat Wistar Hanovre (WH), communément utilisé en expérimentation animale et le rat Wistar Furth (WF). Notre choix s’est porté sur cette dernière souche car elle se caractérise par la particularité de présenter une résistance naturelle à différents modèles d’insuffisance rénale chronique (IRC) (Sciotti et Galant, 1987 ; Fitzgibbon et al. 1999 ; Erdely et al., 2003, 2004, 2006), notamment associée à un maintien de la production du NO. Les résultats obtenus au cours de cette approche expérimentale indiquent que la concentration plasmatique de la créatinine et l’excrétion urinaire de NGAL, deux biomarqueurs de l’insuffisance rénale, sont moins perturbés en conditions post-ischémiques chez le rat WF que chez le rat WH, ce qui suggère que le rat WF démontre une meilleure capacité à préserver sa fonction rénale dans ce contexte physiopathologique. La comparaison de l’infiltration leucocytaire ainsi que des résultats du dosage du MCP-1, un chémoattractant des macrophages, indique également que l’inflammation est significativement moins sévère chez le rat WF que chez le rat WH. L’évaluation de la fonction tubulaire par la mesure de l’excrétion fractionnelle de sodium (FENa) indique en outre que les rats WF conservent une meilleure capacité à réabsorber le sodium. En revanche, si ce n’est que la protéinurie soit significativement moins élevée chez le rat WF que chez le rat WH, aucune analyse histologique des lésions tissulaires (tubules nécrotiques, kystiques, NAG, NEP) n’a permis de mettre en évidence une protection des atteintes tubulaires chez le rat WF. De même, le dosage du malondialdéhyde, un marqueur de la peroxydation lipidique, n’a pas révélé de différence entre les deux souches. Par ailleurs, chez les rats WF, l’expression de la NO synthase neuronale (nNOS) est maintenue, ce qui n’est pas le cas chez les rats WH, tandis que l’induction de l’expression de la NO synthase inductible (iNOS) est moins sévère que celle observée chez les rats WH après un épisode d’I/R. Enfin, en ce qui concerne le métabolisme de l’acide arachidonique, nos résultats ont montré que, comparativement aux rats WH, les rats WF excrètent une quantité significativement plus faible de thromboxaneB2. En conclusion, nous avons donc démontré une meilleure capacité du rat WF à résister à l’IRA post-ischémique. Cette résistance à l’ischémie des rats WF pourrait s’expliquer, tout au moins en partie, par une régulation différente de l’expression intrarénale des NOS et de la production du thromboxane A2. 2°) La seconde partie du projet a été abordée par une approche interventionnelle dont l’objectif visait à évaluer les effets du naftidrofuryl (Nafronyl oxalate salt, Sigma) dans l’IRA post-ischémique. En effet, l’évaluation des effets potentiels de cet outil pharmacologique nous a semblé pertinente, étant donné que le naftidrofuryl exerce un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et le récepteur TP, tout en ayant démontré, dans le cadre d’études in vitro, sa capacité à préserver le métabolisme énergétique de cellules endothéliales soumises à une atteinte hypoxique et de limiter leur activation. Pour évaluer les effets du naftidrofuryl, la méthodologie expérimentale à consisté à prétraiter des rats WH pendant deux jours avec du naftidrofuryl administré dans l’eau de boisson à raison de 30 mg/kg/24h, avant d’effectuer la procédure d’ischémie-reperfusion. Le même traitement a été poursuivi jusqu’au terme du protocole. Les résultats obtenus démontrent que les rats traités au naftidrofuryl présentent un maintien de la créatininémie. De plus, l’évaluation des lésions grâce à un scoring histologique et une mesure de la protéinurie révèle une différence significative entre les deux groupes d’animaux. En effet, le naftidrofuryl semble présenter des effets protecteurs sur l’intégrité du tissu rénal. Par contre, l’infiltration leucocytaire ainsi que la production de MCP-1 restent sensiblement similaires à celles observées chez les animaux non-traités. En conclusion, le traitement au naftidrofuryl permet un maintien de la fonction rénale et une protection des atteintes tubulaires en conditions post-ischémiques.
la date de réponse1 juil. 2014
langue originaleFrançais
L'institution diplômante
  • Universite de Namur
SuperviseurNathalie Caron (Promoteur), Yves POUMAY (Président), Carine MICHIELS (Jury), Nathalie Kirschvink (Jury), Bruno FLAMION (Jury), Jean-Michel DOGNE (Jury), Nadine Bouby (Jury) & Joëlle Nortier (Jury)

Contient cette citation

'