Protection de l'endothélium par une déficience en hyaluronidase-1

Résumé

L’acide hyaluronique (HA) ou hyaluronan, glycosaminoglycan de très haut poids moléculaire, est omniprésent dans l’organisme. Dans les vaisseaux sanguins, il est incorporé dans une structure extracellulaire présente à la surface des cellules endothéliales : le glycocalyx. Celui-ci joue de nombreux rôles protecteurs au sein des vaisseaux : barrière contre la diffusion des protéines et macromolécules, écran de protection empêchant l’adhérence des leucocytes à l’endothélium, lieu de rétention de cytokines inflammatoires et de stockage d’antioxydants et, enfin, mécano-senseur du flux sanguin (shear stress) induisant la production du NO (Nitric oxide) par les cellules endothéliales.
Les hyperglycémies liées au diabète et le stress oxydatif qui en découle sont connus pour dégrader le glycocalyx et induire un dysfonctionnement de l’endothélium à l’origine des différentes complications vasculaires. Le diabète sucré (diabetes mellitus) représente un fléau mondial, la prévalence et l’incidence de cette maladie ne cessant d’augmenter ces dernières années. Le diabète induit différentes complications micro-vasculaires comme la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie, et macro-vasculaires comme les maladies coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies vasculaires périphériques caractérisées par l’apparition de plaques d’athérosclérose. Ces deux types de complications sont liées, en grande partie, à des altérations de l’endothélium et de son glycocalyx.
Le diabète s’accompagne d’une augmentation de la concentration en HA et de l’activité de son enzyme de dégradation, l’hyaluronidase HYAL1, dans le plasma. Les causes et conséquences de ces augmen¬tations ne sont toutefois pas connues. L’objectif de notre travail était de déterminer l’implication de HYAL1 dans l’altération du glycocalyx résultant d’un diabète expérimental à un stade précoce, en comparant la structure et la taille du glycocalyx ainsi que les signes de dysfonctionnement endothélial chez des souris sauvages et des souris knockout en HYAL1 4 semaines après qu’elles aient été rendues diabétiques par des injections de streptozotocine.
L’absence de HYAL1 a empêché, lors de ce diabète précoce, la surexpression d’une des molécules d’adhésion endothéliale, la P-sélectine, et a largement préservé la voie de relaxation dépendante de l’endothélium et médiée par l’hyperpolarisation (EDH). Ces deux éléments signent une protection de l’endothélium contre les atteintes du diabète.
L’absence de HYAL1 a provoqué une modification du glycocalyx inattendue : son épaisseur apparente a été multipliée par 3 avant même l’induction de diabète. Cet épaississement était conservé après 4 semaines d’hyperglycémie. De plus, la perte du HA intégré dans le glycocalyx, observée en cas de diabète, était évitée par l’absence de HYAL1. Dans le glomérule rénal des souris diabétiques, ces modifications se sont accompagnées par un évitement de la micro-albuminurie et un maintien de la permsélectivité de la barrière de filtration glomérulaire. Une augmentation de l’expression de SK3 (Small Conductance Calcium-activated K+ Channel 3), le canal potassique le plus important de la voie EDH, a également été observée chez les souris KO HYAL1.
En cherchant à savoir si le glycocalyx ainsi épaissi pouvait avoir d’autres effets bénéfiques, nous n’avons pas observé de variations de la pression artérielle durant un suivi de 1 an mais bien une survie prolongée des souris KO HYAL1, mâles uniquement, par rapport à leurs congénères non déficients. Ce résultat étonnant reste à expliquer et à confirmer.
Notre étude a donc permis de démontrer une réelle implication de HYAL1 dans l’altération du glycocalyx suite au diabète, dès ses phases précoces, et de confirmer l’implication du glycocalyx dans la fonction endothéliale, en suggérant plus particulièrement sa participation à la voie de vasorelaxation médiée par l’EDH.
Au final, ce travail permet d’envisager l’inhibition d’HYAL1 comme une approche thérapeutique nouvelle dans la prévention des complications micro- et macro-vasculaires du diabète via un renforcement du glycocalyx.

la date de réponse	3 févr. 2017
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Nathalie Caron (Promoteur), Bruno Flamion (Promoteur), Yves Poumay (Président), Marielle Boonen (Jury), Chantal Dessy (Jury), François Jouret (Jury) & Julian Donckier (Jury)