Implication de la protéine TMEM45A dans la chimiorésistance

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences

Résumé

Malgré le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre le cancer, une résistance aux traitements restent présentes. Cette résistance peut provenir soit de modifications des cellules cancéreuses préalables au traitement, elle est alors dite « intrinsèque », soit de modifications induites par les traitements, elle est alors appelée « adaptative ». De plus, le microenvironnement tumoral et en particulier l’hypoxie (1% O2) modulent également la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents thérapeutiques. En absence d’oxygène, les cellules cancéreuses activent des voies de signalisation en réponse au stress que représente l’hypoxie. Dans ces conditions, le facteur de transcription HIF-1 est stabilisé et active la transcription de gènes cibles tels que TMEM45A. Ce gène code pour une protéine peu caractérisée possédant des propriétés anti-apoptotiques et impliquée dans la résistance des cellules d’hépatocarcinome et des cellules de cancer du sein aux agents chimiothérapeutiques. Le but de cette thèse est de poursuivre l’étude du rôle de la protéine TMEM45A dans la modulation de la réponse des cellules cancéreuses aux traitements et d’identifier par quels mécanismes cette protéine pourrait conférer une résistance aux agents chimiothérapeutiques.
L’implication de TMEM45A dans la résistance aux agents chimiothérapeutiques a été étudiée dans deux modèles de cancer : le cancer de la tête et du cou (cellules SQD9) et le cancer du rein (cellules RCC4 plus pVHL). Pour ces deux types de cancer, l’ARNm de TMEM45A est surexprimé dans le tissu tumoral comparé au tissu sain adjacent chez les patients. La sensibilité des cellules cancéreuses au cisplatine a été analysée in vitro après invalidation de l’expression de TMEM45A par siARN ou shARN. L’invalidation de cette protéine entraine un ralentissement du cycle cellulaire et une modification de la sensibilité des cellules cancéreuses au cisplatine. De façon très inattendue, une sensibilisation des cellules SQD9 mais une résistance des cellules RCC4 plus pVHL sont observées. Dans le but d’identifier par quels mécanismes TMEM45A intervient dans la modulation de la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques, une analyse transcriptomique a été réalisée. L’induction et la réparation des dommages à l’ADN induits par le cisplatine et l’activation de la voie UPR ont été investiguées de façon plus approfondie. Les résultats montrent que la protéine TMEM45A joue un rôle dans la sensibilité au cisplatine par une modulation de l’activation de la voie UPR menant à une résistance des cellules RCC4 plus pVHL et/ou par une dérégulation des voies de réparation des dommages à l’ADN induits par le cisplatine menant à une sensibilisation des cellules SQD9.
L’étude de TMEM45A a été approfondie par des expériences in vivo. L’invalidation de l’expression de TMEM45A entraine une augmentation de la croissance tumorale in vivo, probablement due à une modulation du recrutement des cellules immunitaires au site tumoral.
La protéine TMEM45A joue un rôle certain dans la réponse des cellules de cancer de la tête et du cou et de cancer du rein aux agents chimiothérapeutiques mais également dans la croissance tumorale in vivo. La prochaine étape est l’étude du rôle de TMEM45A dans la réponse aux traitements in vivo. L’ensemble de nos résultats conforte l’implication de TMEM45A dans l’agressivité tumorale et suggère que TMEM45A pourrait être utilisé comme cible d’agents chimiosensibilisants dans certains types de cancer, mais également comme marqueur de réponse aux traitements chez les patients.
la date de réponse2019
langue originaleFrançais
L'institution diplômante
  • Universite de Namur
SponsorsFRS-FNRS-Télévie
SuperviseurCarine MICHIELS (Promoteur), Yves POUMAY (Président), Lionel D'HONDT (Jury), Carlos Graux (Jury), Agnès Noël (Jury) & JEAN-PIERRE GILLET (Jury)

Contient cette citation

Implication de la protéine TMEM45A dans la chimiorésistance
Schmit, K. (Auteur). 2019

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences