En 2006, 2,3 millions de nouveaux cas de cancer sont apparus et plus d’un million de personnes en sont mortes dans l’Union européenne, motivant ainsi la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses. Le développement des cellules cancéreuses n’est pas seulement associé à des mutations directes de la séquence de l’ADN, généralement irréversibles, mais également à des modifications épigénétiques, c’est-à-dire des altérations chimiques réversibles de l’ADN. Parmi celles-ci, la méthylation de l’ADN et la désacétylation des histones jouent un rôle important. Dans ce contexte, une stratégie originale de développement d’inhibiteurs mixtes agissant sur ces deux mécanismes complémentaires semble prometteuse. L’objectif principal de cette thèse était l’étude de nouveaux composés non-nucléosidiques, inhibiteurs des ADN (cytosine-5) méthyltransférases (DNMTs) dans un cadre plus large de conception d’inhibiteurs mixtes DNMTs/HDACs. Deux séries de molécules originales (caractérisées par de larges plateformes aromatiques et une fonction imide) ont été étudiées. Ces nouvelles molécules étaient inspirées par le RG108, un inhibiteur réversible des DNMTs découvert en 2005. Nous avons tenté de mieux comprendre comment et par quel mécanisme ces composés inhibaient les DNMTs. Nous avons pour cela utilisé et développé plusieurs tests enzymatiques afin d’évaluer leur activité inhibitrice. De nombreux essais de cristallogenèse d’une DNMT bactérienne en complexe avec des inhibiteurs ont été tentés mais n’ont pas mené à l’obtention de structures de complexes. Par contre, nous avons obtenu plusieurs structures de cette enzyme en complexe avec son cofacteur à haute résolution ainsi qu’en son absence. Pour pallier au manque d’informations concernant le mode d’action de ces nouveaux composés, une étude théorique simulant les interactions entre les inhibiteurs et la DNMT ont été menés. Plusieurs hypothèses mécanistiques ont été envisagées (compétition avec le cofacteur, le substrat, etc) et la compétition des composés avec le cofacteur a été proposée comme mode d’action plausible des inhibiteurs.
Etude structurale de l'inhibition des ADN (cytosine-5) méthyltransférases par des inhibiteurs non-nucléosidiques originaux
Braun, J. (Auteur). 18 oct. 2010
Student thesis: Doc types › Docteur en Sciences