Etude des effets d'une déficience en tripeptidyl peptidase-1 sur la population mitochondriale de fibroblastes humains

Résumé

Les maladies de surcharge lysosomale sont des pathologies génétiques très fréquentes, caractérisées par une déficience de l’activité enzymatique d’une ou plusieurs hydrolases acides. Ce déficit induit une accumulation lysosomale de macromolécules, ne pouvant plus être dégradées. À l’heure actuelle, bien que les causes moléculaires et génétiques de ces maladies soient souvent identifiées, les réponses cellulaires à la surcharge lysosomale sont très peu connues. Afin de mieux comprendre les éventuelles voies de communication existantes entre le lysosome et la mitochondrie, nous avons étudié l'impact de la surcharge lysosomale sur la population mitochondriale dans des fibroblastes d’un patient atteint de Lipofuscinose Neuronale Céroïde Infantile Tardive. Les fibroblastes contrôles ayant été isolés à partir d’un donneur sain non apparenté, nous avons mis au point un modèle de restauration de l’activité TPP-1 dans des fibroblastes LINCL par endocytose d’une pro-enzyme recombinante de remplacement. Nous avons ensuite caractérisé la population mitochondriale dans les fibroblastes de patients d'un point de vue morphologique et fonctionnel. Bien que l'abondance ne soit pas modifiée dans les fibroblastes de patients, la morphologie des mitochondries est altérée et le réseau mitochondrial plus fragmenté dans ces cellules. Ceci pourrait être expliqué par une augmentation du recrutement mitochondrial de la protéine Drp1, un acteur central de la régulation de la fission mitochondriale. Cette fragmentation du réseau mitochondrial dans les cellules déficientes en TPP-1 est accompagnée d’une diminution des capacités mitochondriales d’importation de calcium, en réponse à une augmentation de la concentration en calcium cytosolique libre. Cependant ni le potentiel de membrane mitochondriale, ni le contenu intracellulaire en ATP, ni la production mitochondriale de radicaux libres dérivés de l’oxygène ne semble être modifiés dans les fibroblastes issus de patients. Cette étude a donc permis de mettre en évidence un certains nombre de changements et de
dysfonctionnements mitochondriaux dans des fibroblastes présentant une déficience en TPP-1. Elle a également ouvert des pistes pour l’étude des communications inter-organites dans le cadre des maladies de surcharge lysosomale.

la date de réponse	2010
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Thierry Arnould (Promoteur) & Michel Jadot (Copromoteur)