Résumé
L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des artères de moyen et de gros calibres. Cette maladie est caractérisée par l’accumulation de lipides et d’éléments fibreux dans la paroi artérielle. Cette accumulation déclenche différents processus conduisant au recrutement des cellules inflammatoires mais aussi à la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima. Cette migration est médiée via la libération de métalloprotéinases matricielles (MMP). L’athérosclérose est également influencée par de nombreux médiateurs dont le thromboxane A2 et l’isoprostane, molécules dérivées de l’acide arachidonique. En effet, la production de thromboxane A2 et d’isoprostane est anormalement élevée dans le sang des patients atteints d’athérosclérose ou encore dans les plaques athéromateuses. Ces deux médiateurs lipidiques agissent via le récepteur TP. Cependant, leurs rôles dans l’athérosclérose ne sont pas clairement définis. De plus, on ne dispose que de peu de données sur les cellules musculaires lisses humaines.Notre objectif principal était d’évaluer les effets de deux agonistes du récepteur TP, le U46619, un analogue du thromboxane A2, et le 8-iso-PGF2α dans la production de MMPs par les cellules musculaires lisses aortiques humaines et l’induction à un phénotype inflammatoire dans ces cellules. Nous avons démontré que les agonistes du récepteur TP augmentent le niveau d’expression d’ARNm de différents gènes impliqués dans l’inflammation telles que ICAM-1, et de gènes impliqués dans la dégradation de la MEC tels que MMP2. De plus, ces molécules augmentent l’activité enzymatique de MMPs. Enfin, ces deux médiateurs augmentent aussi la migration des AoSMCs, de manière dépendante de l’activité de la MMP2.
Les résultats indiquent que la modulation de l’activation du récepteur TP est une cible thérapeutique pour retarder ou empêcher le développement de l’athérosclérose. Dans ce mémoire, les effets de deux antagonistes du récepteur TP (le BM-520 et le SQ29548) ont également été étudiés. Ces deux antagonistes diminuent les différents effets des agonistes observés dans notre étude.
L’ensemble de ces résultats indique que les antagonistes du récepteur TP pourraient inhiber la progression de l’athérogenèse et ainsi induire un effet bénéfique chez les patients atteints d’athérosclérose
| la date de réponse | 2011 |
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| langue originale | Français |
| L'institution diplômante |
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| Superviseur | Jean-Michel Dogne (Promoteur) & Carine Michiels (Copromoteur) |