Résumé
Les lipid rafts, en tant que plate-forme de la signalisation cellulaire, sont impliqués dans la physiologie des kératinocytes épidermiques. Le cholestérol, constituant membranaire essentiel, participe au maintien de la structure de ces lipid rafts. Nous savons qu'une extraction du cholestérol membranaire induit des modifications des voies de signalisation des kératinocytes suggérant que le cholestérol est nécessaire au bon fonctionnement physiologique du kératinocyte. Par conséquent, une inhibition d'enzymes nécessaires à la synthèse du cholestérol peut également perturber la physiologie du kératinocyte. Il se trouve que l'absence fonctionnelle (suite à une mutation génétique) de DHCR-24 ou de DHCR-7,deux enzymes de la voie de biosynthèse du cholestérol, provoque l'apparition de pathologies cutanées graves. Dans un premier temps, nous avons donc essayé d'inhiber DHCR-24 et DHCR-7 à l'aide de composés pharmacologiques. Nous n'observons que de faibles modifications des voies de signalisation MAPK p38 et AKT avec ces inhibiteurs utilisés seuls. L'association de ces inhibiteurs avec un stress oxydatif ne nous apporte pas plus de réponses. Ensuite, une approche d 'inhibition par ARN interférent (ARNi) a été tentée. Après les étapes de mises au point nécessaires, nous observons que les siRNA ciblant les enzymes DHCR-24 et DHCR-7 semblent induire un arrêt de la prolifération cellulaire tout en empêchant la mise en place du mécanisme de différenciation épidermique. Au vu des résultats obtenus, nous préconisons d'employer l'inhibition par siRNA après avoir effectué une extraction de cholestérol membranaire afin de pouvoir observer d'avantages de modifications de la physiologie du kératinocyte
la date de réponse | 2009 |
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langue originale | Français |
Superviseur | Yves Poumay (Promoteur) |