Study of the structure and inhibition of Mycobacterium avium phosphoserine phosphatase

Résumé

La tuberculose est actuellement l’une des 10 premières causes de mortalité dans le monde. En effet, Mycobacterium tuberculosis (M.tb), l’agent pathogène responsable de cette maladie, est capable de facilement se propager via les gouttelettes de salive en suspension dans l’air. En outre, cette mycobactérie présente une résistance croissante aux médicaments actuels. Il est de ce fait primordial de développer de nouvelles cibles thérapeutiques afin de concevoir une nouvelle génération de médicaments contre M.tb.
De nombreuses expériences au sein de notre groupe de recherche se sont centrées sur la phosphosérine phosphatase de M.tb (SerB2) comme nouvelle cible thérapeutique intéressante, et ce pour trois raisons principales. Premièrement, l’enzyme est vitale pour la survie du pathogène : son inhibition entrave la voie métabolique de la L-sérine menant à la mort bactérienne. De plus, SerB2 possède un effet pathogène intrinsèque facilitant l’infection. Enfin, la séquence primaire de la phosphosérine phosphatase est conservée parmi de nombreux pathogènes. L’étude de son inhibition pourrait ainsi mener à un médicament utilisé comme panacée, principalement contre la tuberculose.
Suite au criblage de la chimiothèque NAMEDIC, nos recherches ont mené à la découverte de certains inhibiteurs très efficaces. Cependant, le mécanisme d’action de ces inhibiteurs reste nébuleux car la structure cristallographique de SerB2 n’a jamais été obtenue à ce jour. L’objectif principal de ce projet de recherche correspond à l’étude du plus proche homologue de SerB2 (83,5% d’identité) qui peut être cristallisé : la phosphosérine phosphatase de Mycobacterium avium (SerB). En effet, cette enzyme peut à priori être surexprimée et cristallisée après purification optimisée. Les résultats obtenus indiquent que les inhibiteurs de SerB2 restent efficaces contre SerB et gardent une cinétique enzymatique similaire. En outre, des tests de co-cristallisation de SerB avec ces inhibiteurs et certains acides aminés ont été réalisés et de nouvelles structures expérimentales de SerB complexé avec divers ligands ont été obtenues. Les interactions entre enzyme et ligands sont étudiées afin de fournir davantage d’informations concernant la structure et l’inhibition de SerB2.

la date de réponse	24 janv. 2019
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur)