Le syndrome de démyélinisation osmotique est une complication neurologique se produisant dans la majorité des cas chez des patients alcooliques ou après la correction trop rapide d’une hyponatrémie chronique. Les patients développent des lésions démyélinisantes provoquant des symptômes neurologiques variés en fonction des régions cérébrales atteintes. Etonnamment, les neurones et axones sont relativement épargnés par le syndrome. Afin de mieux comprendre la physiopathologie de ce syndrome nous avons caractérisé la cinétique de développement de la pathologie dans un modèle de souris mimant la pathologie humaine. Ces souris développent rapidement des symptômes neurologiques et présentent des lésions démyélinisantes dans les noyaux thalamiques, pontiques, le cortex et le colliculus inférieur à partir de 48 heures après la correction de l’hyponatrémie chronique. 24 heures avant le développement significatif des lésions, une diminution de l’immunoréactivité de marqueurs oligodendrocytaires (APC et p25α) et astrocytaires (Aldh1L1, Cx43, S100b, AQP4) a été quantifiée dans le thalamus, de même qu’un changement de morphologie des microgliocytes. Une analyse ultrastructurale des cellules macrogliales a révélé que cette perte d’immunoréactivité n’était pas liée à une mort cellulaire. En effet, peu de cellules présentant des signes de nécroptose ont été observées dans les lésions. Des agrégats intra-cytoplasmiques de composition inconnue ont été observés dans les astrocytes dès la phase d’hyponatrémie chronique et se prolongeant jusqu’à 48 heures post-correction. Ces agrégats sont présents dans les corps cellulaires mais également dans les pieds vasculaires, ce qui pourrait être impliqué dans la dysfonction de la barrière hémato-encéphalique observée à 48 heures post-correction. Aucun dommage des cellules endothéliales de cette barrière n’a été observé en microscopie électronique. Une comparaison des transcriptomes d’astrocytes isolés à partir du thalamus et du striatum (résistant à la pathologie) a été effectuée durant la normonatrémie, l’hyponatrémie chronique et six heures après la correction. Cette analyse a mis en évidence une plus faible expression de gènes impliqués dans l’homéostasie mitochondriale (protéines ribosomales mitochondriales et sous-unités du complexe I de la phosphorylation oxydative) dans les astrocytes du thalamus durant la phase d’hyponatrémie chronique. La comparaison des astrocytes thalamiques en normonatrémie et hyponatrémie a révélé une plus faible expression de gènes impliqués dans la réponse à la surcharge du réticulum endoplasmique. Deux gènes impliqués dans le transport du GABA sont moins exprimés dans le thalamus en hyponatrémie et à six heures post-correction. Ces résultats suggèrent que les astrocytes thalamiques pourraient être impliqués dans le développement précoce du syndrome chez la souris.
Etude de la dysfonction astrocytaire dans un modèle murin de syndrome de démyélinisation osmotique
Bouchat, J. (Auteur). 16 sept. 2019
Student thesis: Doc types › Docteur en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques