Effet de l'inhibition de l'expression de p53 sur l'apoptose induite par l'étoposide en conditions de normoxie et d'hypoxie

Résumé

Lors du développement d’une tumeur cancéreuse, une zone hypoxique se forme au centre dû à la croissance rapide des cellules tumorales. Ce centre hypoxique engendre une série de réponses au sein de la tumeur, comme par exemple la stabilisation et l’activation du facteur de transcription HIF-1 qui permet une adaptation à long terme à ces conditions. De plus, ce centre hypoxique procure aux cellules tumorales une résistance aux traitements de chimiothérapies. En effet, il a précédemment été montré au laboratoire que l’hypoxie protège les cellules d’un hépatocarcinome humain (HepG2) contre l’apoptose induite par l’étoposide, agent chimiothérapeutique fréquemment utilisé dans le traitement des cancers. Néanmoins, le mécanisme de cette protection reste inconnu. Lors de ce travail, l’hypothèse selon laquelle l’hypoxie protège les cellules de l’apoptose induite par l’étoposide en diminuant le niveau de la protéine p53 a été testée. L’implication de p53 dans l’apoptose induite par l’étoposide fut d’abord vérifiée. Ensuite,
l’effet de l’inhibition de l’expression de p53 sur l’apoptose induite par l’étoposide fut observé en normoxie et en hypoxie. Cela nous a permis de confirmer l’existence de la protection procurée par l’hypoxie, mais également d’observer le rôle de p53 dans cette protection. Finalement, l’expression d’un gène cible de p53 codant pour une protéine pro-apototique fut inhibée afin d’identifier par quel(s) effecteur(s) p53 engendre l’apoptose en présence d’étoposide. La protéine Bak fut choisie car il a été observé au cours de ces expériences que son expression subit les mêmes variations que celle des gènes cibles de p53. Nous avons donc pu confirmer ces observations. Les conclusions de cette étude montrent premièrement que c’est effectivement via p53 que l’étoposide induit l’apoptose. Deuxièmement, il semble que l’hypoxie protège les cellules HepG2 de l’apoptose induite par l’étoposide via une diminution de p53. Le mécanisme par lequel l’hypoxie inhibe p53 reste encore inconnu. Enfin, Bak semble être encodé par un gène cible de p53 et il serait dans ce cas un des effecteurs de l’apoptose induite par p53. La protection pourrait alors s’effectuer via une diminution de l’expression des effecteurs proapoptotiques de p53, donc par une diminution de Bak.

la date de réponse	2007
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Carine Michiels (Promoteur)