Design, synthesis and evaluation of coagulation FXIIa inhibitors as potential antithrombotic agents

Résumé

Lutter efficacement contre la thrombose sans risque hémorragique reste un défi majeur. Bien que les anticoagulants directs oraux permettent d’améliorer la situation, des saignements parfois sévères sont encore rapportés. La recherche de nouveaux anticoagulants se concentre donc sur de nouvelles cibles comme le facteur XIIa de la coagulation (FXIIa), une protéase à sérine impliquée dans la voie de contact. En effet, plusieurs études expérimentales suggèrent que l’inhibition de ce facteur permettrait de dissocier l’efficacité antithrombotique du risque hémorragique. De plus, cette inhibition permettrait de répondre à des besoins cliniques tels que la prévention des thromboses
chez des patients exposés à des dispositifs médicaux cardiovasculaires. Les
inhibiteurs du FXII(a) en cours de développement sont majoritairement issus des biotechnologies (peptides/protéines, oligonucléotides anti-sens, aptamère et anticorps).

Ce constat est à l’origine de cette thèse dont le but a été de concevoir, synthétiser et évaluer des inhibiteurs de bas poids moléculaire capables d’inhiber le FXIIa.

Ce projet a débuté avec la pharmaco-modulationdecoumarines3-carboxamide, ce qui a permis d’obtenirdes inhibiteurs ayant une activité de l’ordre du micromolaire. Nous avons également construit un modèle 3D qui nous a aidés à comprendre l’activité et la sélectivité du meilleur composéde la série. Ensuite, nous avons développé une nouvelle série chimiqueen nous inspirant des concepts du «Fragment-based drug design». Les dérivés 2,5-dichlorobenzyl-triazole obtenus avaient une activité similaire à celle des coumarines. L’élaboration de ces composés lipophiles a été motivée par le fait que les inhibiteurs biosynthétiques ne sont pas compatibles avec une administration orale. Cependant, ces molécules sont plus complexes à évaluer. Dans notre dernière étude, nous avons donc décidé de nous concentrer sur l’évaluationde petites molécules solubles. En effet, celles-ci sont plus faciles à investiguer et restent médicalement intéressantes. Cette dernière étudenous a permis d’identifier un inhibiteur de la voie de
contact capable d’interférer avec la formation d’un thrombus dans du plasma et du sang total.

Au cours de ce projet, nous avons donc contribué au développement de petites molécules organiques ciblant le FXIIa et les connaissances acquises permettent de dégager des pistes pour la recherche de nouveaux inhibiteurs.

la date de réponse	16 mai 2017
langue originale	Anglais
L'institution diplômante	Universite de Namur
Sponsors	Fonds de la Recherche Scientifique F.R.S.-FNRS & Université de Namur
Superviseur	Lionel Pochet (Promoteur), Jean-Michel Dogne (Copromoteur), Steve Lanners (Président), Pascal De Tullio (Jury), Christian Chatelain (Jury) & Hugo TEN CATE (Jury)