Conception, synthèse et caractérisation physico-chimique et biologique de dérivés de l’harmine substitués par un groupement 2-méthylpyridine comme composés antiprolifératifs

Résumé

L’harmine est une molécule présentant une activité anticancéreuse in vitro et in vivo. Dès lors, différentes générations de dérivés ont été conçues et synthétisées. Spécifiquement, un dérivé trisubstitué de l’harmine a montré une activité antiproliférative submicromolaire, une toxicité plus faible sur les cellules saines que sur les cellules cancéreuses et une dose maximale tolérée sur souris de 1 mg/kg. Néanmoins, ce composé ne peut pas être administré par voie intraveineuse puisqu’il forme une suspension dans le véhicule d’injection. Ainsi, le composé doit être administré par voie intrapéritonéale ce qui implique une absorption plus lente, le composé devant passer plusieurs barrières physiologiques. L’objectif consiste en la conception et la synthèse de dérivés originaux portant un groupement 2-méthylpyridine afin d’augmenter la solubilité pour permettre une injection par voie intraveineuse tout en maintenant l’activité antiproliférative. Une étude théorique a permis de valider la synthèse des composés étudiés dans ce travail. Au terme de la synthèse, trois nouveaux dérivés ont été obtenus. Notamment, la mécanochimie, une voie de synthèse rapide et verte, a pu être employée. La détermination de la solubilité cinétique des composés intermédiaires a montré que le groupement 2-méthylpyridine permet d’augmenter de la solubilité au pH physiologique. Enfin, les tests de viabilité sur cellules cancéreuses ont montré que ces dérivés maintiennent l’activité antiproliférative.

la date de réponse	janv. 2015
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur)