Conception, synthèse et évaluation d'inhibiteurs d'ADN méthyltransférases et d'histones désacétylases

Résumé

Les mécanismes de régulations épigénétiques exercent un rôle essentiel dans le processus de cancérogenèse. Par exemple, des gènes essentiels à l’homéostasie, comme les gènes suppresseurs de tumeurs, peuvent être transcriptionnellement inactivés par des modifications épigénétiques aberrantes. Ces modifications sont dépendantes de l’activité de plusieurs familles d’enzymes dont les histones déacétylases (HDAC) et les ADN méthyltransférases (DNMT). Ces familles sont à la fois coordonnées et interdépendantes dans ce processus d’extinction génique. C’est pourquoi ces enzymes peuvent constituer des cibles pour des thérapies épigénétiques de certains cancers. Au cours de nos travaux, nous avons donc cherché à inhiber ces deux classes d'enzymes afin d'obtenir des effets antitumoraux répondant au paradigme de la réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs. Nous avons premièrement identifié un inhibiteur d'ADN Méthyltransférase relativement puissant sur l'ADN Méthyltransférase bactérienne modèle M.HhaI à partir duquel nous avons réalisé des pharmacomodulations nous permettant d'obtenir des composés à activité mixte inhibitrice d'ADN Méthyltransférases et d'Histones Désacétylases, lesquels présentent de bonnes activités anticancéreuses in vivo. De nouvelles pharmacomodulations nous ont permis d'obtenir une nouvelle série de composés plus actifs in vitro pour l'inhibition des ADN Méthyltransférases et à partir desquels un mécanisme probable de compétition avec le cofacteur S-Adénosyl-L-Méthionine a pu être mis en évidence.

la date de réponse	21 août 2012
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur), Didier M. Lambert (Copromoteur), Luc WILLEMS (Jury), Jacques Poupaert (Jury), Steve Lanners (Jury) & Daniel Vercauteren (Président)