Conception, synthèse et étude d’inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences

Résumé

L’immunothérapie est une stratégie qui vise à stimuler le système immunitaire afin qu’il reconnaisse et détruise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules cancéreuses sont capables de développer des mécanismes permettant aux tumeurs de résister et d’échapper au système immunitaire. Parmi ceux-ci, deux enzymes représentent les acteurs essentiels : l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO). Ces enzymes catalysent la dégradation d’un acide aminé essentiel, le L-tryptophane (L-trp) en N-formyl-L-kynurénine pour former ensuite différentes molécules physiologiquement actives. Ceci résulte en une diminution locale en L-trp qui affecte de manière importante la prolifération des lymphocytes T. L’activité d’IDO et de TDO est donc particulièrement immunosuppressive ce qui en fait des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Dans ce travail, nous nous intéresserons à TDO dont il existe, à ce jour, un seul inhibiteur de référence, le fluoroindole 680C91. Néanmoins, in vivo, celui-ci présente une faible biodisponibilité orale. Dès lors le but de cette thèse est de concevoir de nouveaux inhibiteurs spécifiques de TDO et de caractériser leur mode d’interaction avec l’enzyme en utilisant une approche théorique et expérimentale. Une fois les composés synthétisés, un test cellulaire global a permis d’identifier les inhibiteurs prometteurs. La première série d’inhibiteurs a permis une étude plus fondamentale avec la caractérisation de trois isomères chlorés à savoir: 5 ; 6 ; 7-chloro-3-(2-pyridin-3-ylvinyle)-1H-indole afin de mieux comprendre l’influence de la position d’un halogène sur les propriétés structurales et physico-chimiques. Cette dernière a mis en évidence le packing cristallin et les interactions intermoléculaires entre les différentes molécules de la maille. D’autre part, une étude des propriétés électroniques a mis en évidence le moment dipolaire ainsi que le potentiel électrostatique. Enfin, l’étude du modèle d’inhibition a été corrélée avec les résultats biologiques, l’IC50 sur hTDO. La seconde série d’inhibiteurs comporte deux dérivés acides en série vinyl-1H-indoles. La caractérisation in vitro de ces molécules a montré qu’ils ne sont pas substrats et de déterminer leur Ki sur l’enzyme hTDO et l’IC50 de ces molécules sur cellules. Deuxièmement, la caractérisation structurale et physicochimique a fourni différentes propriétés, à savoir, le pKa, la solubilité, la sélectivité et la stabilité. Enfin, les essais de cristallogenèses ont été réalisés en présence d’enzyme (rmTDO) purifiée et active seule ou en complexe avec l’inhibiteur de manière a mieux comprendre les interactions au sein du site actif. L’ensemble de ces études ont permis de mettre en évidence la molécule la plus prometteuse du point de vue inhibition mais également du point de vue pharmaceutique. Cette dernière a pu être étudiée in vivo chez la souris et s’avère prometteuse
Date de réussite30 janv. 2012
langueFrançais
Institution diplomante
  • Université de Namur
SuperviseurJohan Wouters (Promoteur), Steve Lanners (Président), Bernard Masereel (Jury), Moreno Galleni (Jury) & Raphaël Frederick (Jury)

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Conception, synthèse et étude d’inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer
Moineaux, L. (Auteur). 30 janv. 2012

Thèse de l'étudiant: Doc typesDocteur en Sciences