Caractérisation structurale de nouvelles protéines amyloïdogènes intrinsèquement désordonnées DPF3b et DPF3a

  • Tanguy LEYDER

Student thesis: Master typesMaster en sciences chimique à finalité spécialisée en chimie en entreprise

Résumé

La protéine à doigt de zinc DPF3 est un régulateur épigénétique appartenant au complexe de remodelage de la chromatine BAF. Au-delà de son implication dans des hypertrophies cardiaques et différentes formes de cancer, DPF3 est surexprimée dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer. DPF3 existe sous deux isoformes, à savoir DPF3b et DPF3a. Il a déjà été montré que DPF3a est une protéine intrinsèquement désordonnée (IDP) et qu’elle s'agrège spontanément en fibrilles amyloïdes. Les IDPs défient le paradigme structure-fonction classique étant donné qu’elles existent sous la forme d’ensembles conformationnels dynamiques. Cette flexibilité leur permet d'interagir avec de nombreux partenaires différents et d’être multifonctionnelle. Afin de comprendre leur implication dans les processus de neurodégénérescence, ce projet de recherche s’est focalisé sur la caractérisation des propriétés désordre-agrégation des isoformes de DPF3 ainsi que de leur région C-terminale (C-TERb et C-TERa), qui les différencient, en combinant une série de prédicteurs et de techniques biophysiques. A l’instar de DPF3a, DPF3b est une IDP de par une grande proportion de désordre, des résidus partiellement exposés au solvant et des conformations étendues. DPF3b est aussi capable de s’agréger en fibrilles amyloïdes en suivant un mécanisme d’agrégation similaire mais plus lent que DPF3a. Concernant les régions C-terminales, C-TERb montre une propension à l’agrégation spontanée plus rapide que C-TERa, qui s’avère être plus désordonnée, malgré des morphologies de fibrilles similaires. Aussi, étant donné la prépondérance des métaux dans les maladies neurodégénératives, l’influence de cations métalliques divalents (Cu2+, Mg2+, Ni2+ et Zn2+) a été évaluée sur l’agrégation des régions C-terminales. Tous les métaux ralentissent la fibrillation et provoquent la rigidification et la fragmentation des fibrilles de C-TERb. Alors qu’il en va de même pour C-TERa en présence de Ni2+ et Cu2+, l’addition de Mg2+ et Zn2+ respectivement accélère et génère des fibrilles structuralement différentes.
la date de réponse18 janv. 2023
langue originaleFrançais
L'institution diplômante
  • Universite de Namur
SuperviseurCatherine Michaux (Promoteur)

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