Caractérisation de la virulence d'un mutant de Brucella melitensis 16M ne produisant pas de flagelline

Résumé

Les TLRs (Toll-Like Receptors) et les NLRs (Nod-Like Receptors) constituent les deux classes majeures de récepteurs impliqués dans la détection de pathogènes par le système immunitaire inné identifiés à ce jour. Ceux-ci reconnaissent des motifs moléculaires hautement conservés et spécifiques de microorganismes (PAMPs, Pathogen-Associated
Molecular Patterns) et déclenchent des voies de signalisation précédant la mise en place de mécanismes effecteurs efficaces contre ceux-ci. La flagelline est le monomère du filament du flagelle bactérien et est un des rares PAMPs de nature protéique recensés à l’heure actuelle. Elle peut être détectée dans les milieux extra- et intracellulaire respectivement par le TLR5 et par les NLRs Ipaf et Naip5. Alors que l’activation du TLR5 aboutit à l’expression de gènes pro-inflammatoires codant pour des cytokines ou des chémokines, la reconnaissance de la flagelline par Ipaf et Naip5 donne lieu à la formation de l’inflammasome, un complexe multiprotéique cytoplasmique
responsable notamment du déclenchement d’une forme de mort cellulaire nommée pyroptose. Au cours de ce travail, nous avons voulu savoir si la flagelline de Brucella melitensis 16M pouvait être un PAMP utilisé par l’hôte pour contrôler l’infection. Ainsi, nous avons confirmé qu’une souche de Brucella ne produisant pas de flagelline (B. melitensis 16M fliC::aphA4) est hypervirulente à des temps tardifs d’infection en modèle murin. Par ailleurs, nous suggérons que cette virulence exacerbée n’est liée ni à un taux de croissance plus rapide ou à une meilleure capacité de réplication en cellule du mutant fliC::aphA4 par rapport à la souche sauvage ni à un défaut d’activation du macrophage infecté. Bien qu’atypique et ne pouvant être reconnue par le TLR5, une analyse bioinformatique nous a permis de montrer que la flagelline de Brucella pourrait être un PAMP reconnu au moins par Naip5. Cependant, nous suggérons que la flagelline de Brucella ne puisse être capable d’activer l’inflammasome. En effet, nous avons montré d’une part que celle-ci n’est pas responsable de la cytotoxicité de ce pathogène lors de l’infection de macrophages ex vivo à haute dose infectante et d’autre part qu’elle n’est pas sécrétée par celui-ci in vitro.

la date de réponse	2010
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	JEAN-JACQUES LETESSON (Promoteur)