Analyse de l'implication de récepteurs multiples des interleukines 4 et 13 dans la dermatite atopique

Résumé

La dermatite atopique (DA), maladie inflammatoire de la peau, est le résultat d’un cercle vicieux entre altération de la barrière épidermique d’une part et dérégulation du système immunitaire d’autre part, caractérisée par une production accrue d’interleukines (IL) de type Th2 telles qu’IL-4 et IL-13. Ces interleukines essentielles au fonctionnement du système immunitaire sont par ailleurs responsables de l’altération de la barrière épidermique. En effet, l’activation de leur récepteur commun de type II IL-4Rα/IL-13Rα1, seul récepteur de ces interleukines qui soit exprimé de manière constitutive à la surface des kératinocytes, altère leur phénotype cellulaire jusqu’à altérer la barrière. Le récepteur de type I IL-4Rα/IL-2Rγ qui se trouve exprimé par les cellules hématopoïétiques est également activé par IL-4. Cependant, une analyse transcriptomique réalisée par microarray sur des épidermes exposés aux IL-4, IL-13 et IL-25 pour constituer un modèle in vitro de DA a révélé dans ces conditions l’expression possible d’IL-2Rγ par les kératinocytes. C’est cette observation susceptible de mettre en cause la fonction d’IL-2Rγ sur le phénotype des kératinocytes et sur l’efficacité de la barrière épidermique qui s’est trouvée à l’origine de ma recherche de ces 4 dernières années et qui a abouti à cette thèse.
Dans un premier temps, l’induction par IL-4 et IL-13 de l’expression d’IL-2Rγ par les kératinocytes via l’activation de leur récepteur de type II a été confirmée, notamment en ayant recours à l’inhibition des voies de signalisation par des inhibiteurs de JAK et par délétion du gène IL13RA1 via une édition CRISPR-Cas9 de l’ADN de kératinocytes. In vivo, nous avons trouvé que les kératinocytes d’épidermes de patients atteints de DA expriment IL-2Rγ, suggérant un rôle éventuel de cette sous-unité de récepteur dans la physiopathologie de cette maladie.
Dès lors en second lieu, la fonction d’IL-2Rγ a été étudiée, notamment par la production d’épidermes formés de kératinocytes où le gène IL2RG a été délété via une procédure qui utilise la technologie CRISPR-Cas9. Notre étude indique qu’IL-2Rγ intervient dans l’altération de la barrière. Elle nous a appris aussi qu’IL-2Rγ interfère avec l’induction de l’expression par les kératinocytes d’IL-13Rα2, un récepteur antagoniste, qui résulte aussi de l’activation du récepteur de type II IL-4Rα/IL-13Rα1.
Ma recherche a dès lors permis de considérer différemment le rôle des récepteurs activés par IL-4 et IL-13 sur les kératinocytes, ainsi que leur influence sur le phénotype cellulaire et sur l’efficacité de la barrière qu’ils établissent. Puisque les traitements actuels contre la DA visent à empêcher l’activation des récepteurs des IL-4 et IL-13, grâce aux anticorps dirigés contre l’IL-4Rα ou l’IL-13, ou à inhiber leurs signalisations en ciblant les activités des JAK, notre étude aura contribué à une compréhension plus globale des acteurs et des mécanismes ciblés par ces nouvelles thérapies.

la date de réponse	16 déc. 2022
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Sponsors	Laboratorios Almirall & FONDS SPECIAL DE RECHERCHE (FSR)
Superviseur	Yves Poumay (Promoteur), Catherine Lambert De Rouvroit (Copromoteur), Jean-Pierre Gillet (Président), Florence Debacq-Chainiaux (Jury), Laure Dumoutier (Jury), Marc Eeman (Jury) & Corinne Leprince (Jury)