Étude mécanistique de la phosphosérine phosphatase humaine, une enzyme impliquée dans la chimiorésistance au 5-Fluorouracile dans le cancer du côlon

: approches expérimentale et computationnelle

Résumé

À l’heure actuelle, le cancer est une des causes majeures de décès au monde. En Belgique, parmi les cancers les plus courants, le cancer du côlon est à la deuxième position chez la femme et à la troisième chez l’homme. Le traitement des patients touchés par ce cancer résulte en une combinaison de chirurgie et de chimiothérapie à l’aide d’un médicament nommé le 5-Fluorouracile (5-FU), médicament causant un stress oxydatif aux cellules cancéreuses. Toutefois, de plus en plus de cas de résistances aux traitements par 5-FU sont enregistrés. Cette résistance, dont les causes sont multiples, peut être due à la surexpression d’une enzyme dans les cellules cancéreuses, la phosphosérine phosphatase humaine (HPSP).
HPSP est une enzyme magnésio-dépendante impliquée dans la dernière étape de la voie de la sérine. La surexpression de HPSP entraine une surproduction de L-sérine, pouvant être convertie en glutathion, un antioxydant régulant le stress oxydatif et diminuant l’effet du 5-FU. L’inhibition de HPSP pourrait aider à lutter contre la chimiorésistance dans le cas des cancers colorectaux. Cependant, HPSP est une cible thérapeutique peu étudiée dont le mécanisme réactionnel reste relativement méconnu. La structure de l’enzyme n’a d’ailleurs jamais été résolue en présence de magnésium. Une meilleure compréhension de l’enzyme pourrait aider à concevoir de nouveaux médicaments contre la chimiorésistance.
Dans le but d’élucider le mécanisme de HPSP, la protéine a été cristallisée avec des ligands afin de déterminer la structure de ceux-ci au sein du site actif et de mettre en lumière les interactions clés entre les ligands et les acides aminés de ce site actif. Une hypothèse mécanistique a dès lors pu être élaborée. Cette hypothèse a ensuite pu être appuyée par une analyse computationnelle des paramètres thermodynamiques et cinétiques du système par simulation du site actif dans des modèles simplifiés, de complexités croissantes. Un mécanisme final a ainsi pu être proposé.

la date de réponse	juin 2019
langue originale	Français
L'institution diplômante	Universite de Namur
Superviseur	Johan Wouters (Promoteur) & Benoit Champagne (Copromoteur)