Model-Informed approach for optimization of Pharmacokinetic studies design in the context of paediatric extrapolation: A step toward better decision making

Introduction : L'extrapolation est un concept largement utilisé dans le développement de médicaments pédiatriques, où les informations provenant d'une ou de plusieurs populations sources sont étendues à une population cible dont les connaissances sont limitées. Il s'agit souvent d'évaluer le rapport bénéfice/risque (favorable) sur la base de la similarité des expositions pharmacocinétiques entre les adultes et les enfants. Cependant, l'extrapolation basée sur la pharmacocinétique exige la production de données pharmacocinétiques chez les enfants, ce qui nécessite des études cliniques appropriées. Étant donné les défis éthiques et pratiques que pose la conduite de tels essais, il est primordial de s'assurer de la pertinence et de l'informativité des données collectées. Les agences réglementaires chargées d'évaluer et d'approuver les approches d'extrapolation sont confrontées au défi de garantir leur validité sans imposer des exigences excessives, en particulier compte tenu des contraintes connues. Cette tâche est complexe en l'absence d'approches bien établies et objectives applicables à la majorité des médicaments.
Objectifs : Dans cette étude, nous utilisons une approche basée sur des modèles pour optimiser les facteurs clés de la conception de l'étude, y compris le nombre de patients, la taille des échantillons et les temps d'échantillonnage, dans le but de fournir un cadre pour l'évaluation des facteurs clés de la conception et une prise de décision éclairée, en particulier dans le contexte des études de pharmacocinétique pédiatrique menées dans le cadre de scénarios d'extrapolation.
Méthodes : Trois médicaments ont été sélectionnés pour cette étude : Meropenem, Mosunetuzumab et Olanzapine, représentant deux petites molécules et un anticorps monoclonal. Les voies d'administration orale et parentérale ont été prises en compte. Les données de concentration pharmacocinétique ont été simulées à l'aide de modèles publiés et de leurs paramètres associés. Les paramètres du modèle ont été réestimés pour 308 scénarios de collecte de données et comparés aux paramètres initiaux. Les simulations et les estimations de paramètres ont été réalisées à l'aide de la version 7.3.0 de NONMEM couplée à PsN11, en utilisant la méthode FOCE avec interaction. Les cycles de simulation et d'estimation stochastiques (SSE) ont été exécutés sur le Cluster Hercules ou sur un ordinateur Windows. Ensuite, les dossiers de sortie ont été collectés à l'aide du logiciel Python, et les résultats ont été résumés à l'aide de R.
Résultats : Notre étude montre comment une approche basée sur la simulation peut optimiser la conception des études pharmacocinétiques pédiatriques pour chacun des trois médicaments étudiés. En utilisant cette approche, nous pouvons nous assurer que la précision et l'exactitude des paramètres du modèle se situent dans des seuils acceptables, généralement inférieurs à 30 % pour la précision et à 20 % pour le biais. Par exemple, pour atteindre la précision et le biais souhaités pour la clairance du Meropenem, nos résultats suggèrent que le nombre de patients devrait se situer entre 10 et 20, selon les scénarios d'échantillonnage pharmacocinétique.
Conclusion : La présente recherche démontre comment la conception d'une étude pédiatrique peut être optimisée avant la collecte des données en se basant sur les données disponibles du développement de médicaments pour adultes, qui précède souvent celui des enfants. Nos résultats montrent comment, pour chacun des trois médicaments, en utilisant une approche basée sur la simulation, l'étude PK pédiatrique peut être conçue en s'assurant que la précision et l'exactitude des paramètres du modèle soient inférieures à des seuils prédéfinis, typiquement 30 % et 20 % respectivement. Ces résultats fournissent des informations utiles aux promoteurs de médicaments et aux autorités de réglementation en ce qui concerne l'extrapolation dans des populations plus petites telles que les enfants.