Influence des lipides sur les propriétés dynamiques du récepteur aux opioïdes µ

Les récepteurs aux opioïdes, dont les structures ont été révélées en 2012, font partie des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), cible de 50 % des médicaments sur le marché actuel [1]. Les propriétés structurales et fonctionnelles des protéines transmembranaires sont affectées par l'environnement lipidique [2]. Pour comprendre ces processus, les méthodes de dynamique moléculaire (DM) apportent de nombreux éclaircissements, des plus précises (tout-atomes) aux résolutions moins importante (gros-grains).
L'objectif du projet est de comprendre l'influence de la composition lipidique de la membrane sur les propriétés dynamiques de la protéine µ. Pour cela, nous avons comparé les paramètres issus des simulations de DM, pour des membranes avec ou sans protéine µ, composées de quatre lipides différents : la phosphatidylcholine (saturée et insaturée), la phosphatidyléthanolamine et le cholestérol. Notre étude a ainsi permis de mettre en évidence les interactions qui ont lieu avec les têtes lipidiques : la nature chimique de la choline et de l'éthanolamine change ces interactions autant que la surface accessible au solvant pour la protéine; ainsi que les chaînes lipidiques : par l'influence de l'insaturation sur la fluidité membranaire et donc les mouvements de la protéine.
A terme, notre ambition est de réaliser des simulations de DM avec la composition lipidique la plus proche de la réalité, la plus simple et la plus significative en terme d'interactions protéine/lipide, ceci afin de guider les expériences de docking et de montrer l'importance de l'interaction d'un lipide avec une protéine pour ses propriétés structurales et fonctionnelles.


Bibliographie :

[1] Manglik A., Kruse A., Kobilka T., Thian F., Mathiesen J., Sunahara R., Pardo L., Weis W., Kobilka B. and Granier S. (2012) Crystal structure of the mu-opioid receptor bound to a morphinan antagonist Nature 485: 321-327

[2] Jastrzebska B., Debinski A., Filipek S. and Palczewski K. (2011) Role of membrane integrity on G protein-coupled receptors: rhodopsin stability and function Progress in Lipid Research 50: 267-277