Télévie: Identification d'agents chimiosensibilisants inhibant la résistance à la chimiothérapie induite par la protéine TMEM45A en hypoxie

Projet: RechercheRecherche, Projet de thèse

Description

La compréhension des mécanismes de résistance tumorale et lesadaptations mises en oeuvre par les cellules cancéreuses pour échapper àl’action des agents anticancéreux actuels représentent un enjeu importantpour le succès des chimiothérapies. Le microenvironnement tumoral et plusparticulièrement l’hypoxie sont des facteurs clés de l’adaptation des cellulescancéreuses favorisant leur croissance et engendrant des résistances autraitement. La protéine TMEM45A qui est fortement exprimée en hypoxie,possède une forte activité anti-apoptotique et semble être impliquée dans larésistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. En particulier,lorsque l’expression de la protéine TMEM45A est silencée dans des cellulesHepG2 ou MDA-MB-231 incubées avec de l’étoposide ou du taxol enhypoxie, celles-ci deviennent à nouveau sensibles à la mort cellulaireinduite par les agents anticancéreux. L’objectif principal de ce projet estl’identification d’agents chimiosensibilisant capables d’augmenter lasensibilité des cellules cancéreuses aux chimiothérapies en inhibant larésistance à l’apoptose engendrée par la protéine TMEM45A et ainsiproposer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées. Pour atteindrecette objectif, un groupe représentatif de la chimiothèque NAMEDICcontenant des composés à visée thérapeutiques a été sélectionné et étudiéau moyen de filtres de toxicité, de similarité structurale et de filtres ADME.Afin de pouvoir tester le pouvoir chimiosensibilisant de ces molécules, untest fonctionnel de viabilité basé sur un marquage à l’iodure de propidium aété optimisé. Au terme d’un premier criblage, trois composés (dont deuxavec une forte similarité structurale) ont pu être identifiés et ont montré uneaction chimiosensibilisante potentielle. Ces molécules seront validées aumoyen de mesures plus précises d’apoptose et leur mécanisme d’actionsera étudié in vitro et in vivo.
statutEn cours d'exécution
Les dates de début/date réelle1/10/1530/09/19

Keywords

  • NARILIS