Télévie: Conception et évaluation enzymatique de nouveaux inhibiteurs de la voie métabolique de la sérine comme agents anti-cancéreux potentiels: approche structurale et fonctionnelle de PHGDH

Projet: Projet de thèseProjet de thèse, Recherche

Description

Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, spécialementdans les pays développés. Ces dernières années, le métabolisme a émergécomme un des hallmark du cancer. En effet, la reprogrammationmétabolique est une caractéristique clé des cellules cancéreuses leurpermettant de produire les métabolites nécessaires à leur croissance.L’enzyme phosphoglycerate déhydrogénases (PHGDH) catalyse lapremière étape de la voie de la sérine. Cette réaction détourne le 3-phosphoglycérate glycolytique pour former le phosphohydroxypuryvate. Leproduit réactionnel est ensuite métabolisé par la phosphosérineaminotransférase-1 et la phosphosérine phosphatase pour générer lasérine.Deux études récentes ont montré que PHGDH est surexprimé dans unesérie de mélanome et de cancer du sein. Il a été montré que la réduction dePHGDH inhibait fortement la prolifération des cellules cancéreuses danslesquelles PHGDH est surexprimé, confirmant l’intérêt thérapeutique de lacible. Cette année, de nouveaux inhibiteurs de PHGDH ont été décrit dans5 publications indépendantes montrant l’intérêt grandissant dans la voie dela sérine.Le but de mon projet est d’avoir une meilleure compréhension dumécanisme catalytique et d’inhibition de PHGDH au niveau moléculaire. Lacristallographie est la méthode de choix pour atteindre cet objectif. Elle seracombinée avec la caractérisation enzymatique et des mutations permettantde faciliter la formation de cristaux diffractant correctement. Une étude demodélisation théorique de l’enzyme donnera un premier aperçu de l’enzymenative. Finalement le screening d’une librairie interne de composé seraréalisé afin de découvrir de nouveaux fragments se liant à PHGDHpermettant la découverte de nouveaux composés anticancéreux.
Titre abrégéStructures et fonctions de PHGDH
statutEn cours d'exécution
Les dates de début/date réelle1/10/15 → …

Keywords

  • NARILIS