Télévie: Inhibition de la méthylation en tant que thérapie de la leucémie à cellules T de l'adulte

Il n'existe actuellement pas de traitement approprié pour guérir le lymphome (ATLL) induit par le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1). Un des obstacles majeurs est l'absence d'expression virale qui lui permet d'échapper à la reconnaissance par le système immunitaire. Ainsi, le promoteur situé dans le LTR 5' est fréquemment inactivé par hyperméthylation de cytosines. Nos études antérieures ont démontré que des inhibiteurs de lysine déacétylases (HDAC) tels que l'acide valproique (VPA) pouvaient moduler l'expression virale. Bien que le traitement soit bien toléré par les patients, son effet sur la charge virale n'est malheureusement que transitoire. C'est pourquoi, nous proposons de nous intéresser à une modification épigénétique associée aux HDACs et responsable d'un niveau accru d'extinction de l'expression génique: la méthylation des cytosines de l'ADN et des lysines des protéines histones et non-histones. Notre projet s’intéresse aux ADN-methyltransférases (DNMTs) humaines (DNMT3A/B) et vise l’identification et la caractérisation de ligands de leurs domaines catalytique (cat-DNMT3) et de régulation (PWWP-DNMT3 et ADD- DNMT3). Les molécules issues de cette recherche serviront d’outils pharmacologiques utiles à la compréhension fondamentale des mécanismes de méthylation de l’ADN et des liens avec d’autres modulations épigénétiques telles que l'acétylation et la méthylation des histones. Par ailleurs, ces inhibiteurs pourraient permettre de concevoir de nouveaux composés actifs pour le traitement de l'ATLL.