Description


La compréhension des mécanismes de résistance tumorale et les adaptations mises en œuvre par les cellules cancéreuses pour échapper à l’action des agents anticancéreux actuels représentent un enjeu important pour le succès des chimiothérapies. Le microenvironnement tumoral et plus particulièrement l’hypoxie sont des facteurs clés de l’adaptation des cellules cancéreuses favorisant leur croissance et engendrant des résistances au traitement. La protéine TMEM45A qui est fortement exprimée en hypoxie, possède une forte activité anti-apoptotique et semble être impliquée dans la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. En particulier, lorsque l’expression de la protéine TMEM45A est silencée dans des cellules HepG2 ou MDA-MB-231 incubées avec de l’étoposide ou du taxol en hypoxie, celles-ci deviennent à nouveau sensibles à la mort cellulaire induite par les agents anticancéreux. L’objectif principal de ce projet est l’identification d’agents chimiosensibilisant capables d’augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses aux chimiothérapies en inhibant la résistance à l’apoptose engendrée par la protéine TMEM45A et ainsi proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées. Pour atteindre cette objectif, un groupe représentatif de la chimiothèque NAMEDIC contenant des composés à visée thérapeutiques a été sélectionné et étudié au moyen de filtres de toxicité, de similarité structurale et de filtres ADME. Afin de pouvoir tester le pouvoir chimiosensibilisant de ces molécules, un test fonctionnel de viabilité basé sur un marquage à l’iodure de propidium a été optimisé. Au terme d’un premier criblage, trois composés (dont deux avec une forte similarité structurale) ont pu être identifiés et ont montré une action chimiosensibilisante potentielle. Une molécule a été validée au moyen de mesures plus précises d’apoptose et de cytotoxicité et son mécanisme d’action sera étudié in vitro.

Successful remission can be achieved with chemotherapy in most cases but refractory diseases and relapses remain a major obstacle. Tumor microenvironment, and more specially hypoxia is one of the key factors known to favor tumor growth as well as resistance to treatment. TMEM45A has been identified as a protein whose expression is increased by hypoxia, which displays strong anti-apoptotic properties and which seems to be involved in the resistance of cancer cells to chemotherapeutic drugs. In particular, when TMEM45A expression was silenced, human hepatocarcinoma cells (HepG2) and human breast cancer cells (MDA-MB-231) incubated in the presence of etoposide or taxol under hypoxia became sensitive to cell death induced by this chemotherapeutic molecule. The aim of this project is to identify chemosensitizing compounds which are able to inhibit the resistance to etoposide or taxol induced by TMEM45A in HepG2 and MDA-MB-231 cells under hypoxia. In order to achieve this goal, a representative group from the chemical library NAMEDIC containing therapeutic compounds was selected and their toxicity, structural similarity and ADME properties studied. In order to screen the potential chemosensitizing effect of these molecules, a functional viability test based on propidium iodide DNA labelling was optimized. After a first screening, three compounds (including two with a high structural similarity) were identified and have shown a potential chemosentizing effect. One molecule has been validated using apoptosis measurements and cytotoxicity assay and its action mechanism will be investigated in vitro.
statutEn cours d'exécution
Les dates de début/date réelle1/10/1530/09/19