Conception, synthèse et évaluation d'inhibiteurs de FXIIa : vers des amidines et des guanidines peptidomimétiques et chirales

Prévenir la thrombose sans exposer les patients à des risques d’hémorragie
reste un défi majeur. Les médicaments anticoagulants tentent de se
rapprocher de cet idéal mais des saignements sont malgré tout signalés.
L’étude approfondie des facteurs de coagulation mène cependant à de
nouvelles potentielles cibles à inhiber. Parmi elles, le FXIIa, une protéase à
sérine, se révèle prometteur selon de nombreuses expériences sur
animaux. Jusqu’à présent, les inhibiteurs de FXIIa en développement
regroupent des protéines, des peptides et des macromolécules à base
d’ARN. En revanche, la conception d’inhibiteurs de bas poids moléculaire
est peu développée. Notre but est de synthétiser et de tester l’activité de
petites molécules en tant qu’inhibiteurs sélectifs du FXIIa. Une approche
rationnelle est adoptée sur la base de précédents résultats dans notre
laboratoire et de notre modèle 3D hybride de FXIIa. Deux chimiothèques
sont étudiées, l’une achirale l’autre chirale, toutes deux conçues pour
remplir autant de poches de liaison que possible. Le motif général est
composé d’un triazole autour duquel s’articulent deux groupements
benzéniques substitués. Un groupement amidine ou guanidine devrait jouer
un rôle-clé dans l’inhibition via une interaction coulombienne avec un résidu
aspartate. Un groupement hydroxyéthylène peptidomimétique est
implémenté dans la chimiothèque chirale et devrait s’insérer dans le trou
oxyanionique du site actif. L’influence de la présence de centres
asymétriques est étudiée en comparant les activités des deux
chimiothèques. Les synthèses sont orientées par des expériences de
modélisation moléculaire et par des tests d’inhibition sur divers facteurs de
coagulation. Finalement, le profil anticoagulant des composés les plus
prometteurs est déterminé dans du plasma humain.