Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de cyclooxygénases

La cyclooxygénase est une enzyme qui catalyse l'oxydation de l'acide arachidonique. Elle est exprimée sous deux isoformes, la cyclooxygénase 1 (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La COX-1 est constitutive et joue un rôle clé dans des processus physiologiques comme l'homéostasie vasculaire et la protection de la muqueuse gastrique. La COX-2, qui est quant à elle induite par des stimuli proinflammatoires ou mitogéniques, est impliquée dans les processus inflammatoires.

L'usage d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) lors du traitement de l'inflammation et de la douleur est souvent accompagné par des ulcérations gastriques. Ces effets indésirables sont la conséquence de l'inhibition de la COX-1 ; c'est pourquoi, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (induite lors des réactions inflammatoires) ont un grand intérêt thérapeutique puisqu'ils épargnent la COX-1 constitutive.
Le rofecoxib et le nimésulide sont deux exemples d'inhibiteurs sélectifs de COX-2.
Après stimulation au lipopolysaccharide (LPS), différents types de cellules, comme les cellules endothéliales et les macrophages, expriment la COX-2 inductible responsable d'une production accrue en prostaglandines pro- inflammatoires.
Sur base de ce phénomène nous avons cherché, dans un premier temps, à mettre en évidence une surexpression de la COX-2 de macrophages murins (J-774 A.1) et dans un second temps, une inhibition de cette même enzyme par des drogues de référence et les molécules originales synthétisées au sein du département de pharmacie.