Conception et évaluation enzymatique de nouveaux inhibiteurs de la voie métabolique de la sérine comme agents anti-cancéreux potentiels: approche structurale et fonctionnelle de PHGDH

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Description

Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, spécialement
dans les pays développés. Ces dernières années, le métabolisme a émergé
comme un des hallmark du cancer. En effet, la reprogrammation
métabolique est une caractéristique clé des cellules cancéreuses leur
permettant de produire les métabolites nécessaires à leur croissance.
L’enzyme phosphoglycerate déhydrogénases (PHGDH) catalyse la
première étape de la voie de la sérine. Cette réaction détourne le 3-
phosphoglycérate glycolytique pour former le phosphohydroxypuryvate. Le
produit réactionnel est ensuite métabolisé par la phosphosérine
aminotransférase-1 et la phosphosérine phosphatase pour générer la
sérine.
Deux études récentes ont montré que PHGDH est surexprimé dans une
série de mélanome et de cancer du sein. Il a été montré que la réduction de
PHGDH inhibait fortement la prolifération des cellules cancéreuses dans
lesquelles PHGDH est surexprimé, confirmant l’intérêt thérapeutique de la
cible. Cette année, de nouveaux inhibiteurs de PHGDH ont été décrit dans
5 publications indépendantes montrant l’intérêt grandissant dans la voie de
la sérine.
Le but de mon projet est d’avoir une meilleure compréhension du
mécanisme catalytique et d’inhibition de PHGDH au niveau moléculaire. La
cristallographie est la méthode de choix pour atteindre cet objectif. Elle sera
combinée avec la caractérisation enzymatique et des mutations permettant
de faciliter la formation de cristaux diffractant correctement. Une étude de
modélisation théorique de l’enzyme donnera un premier aperçu de l’enzyme
native. Finalement le screening d’une librairie interne de composé sera
réalisé afin de découvrir de nouveaux fragments se liant à PHGDH
permettant la découverte de nouveaux composés anticancéreux.
Titre abrégéStructures et fonctions de PHGDH
statutEn cours d'exécution
Les dates de début/date réelle1/10/1730/09/19