La létalité synthétique contextuelle pour optimiser la réponse de glioblastomes à l’irradiation par proton et rayons X: étude in vitro et in vivo de la radiosensibilisation et radiorésistance

Plus de 9 millions de morts sont dues au cancer. Les principaux traitements
sont la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Au court de leur
traitement, 50% des patients subiront une radiothérapie. Les rayons X sont
utilisés dans 95% des cas mais l’utilisation des particules chargées
présente un avantage grâce à leur profil de dose en profondeur. Malgré
l’amélioration des traitements, la radiorésistance reste un challenge majeur
et des recherches sont menées aux niveaux tissulaire, cellulaire et
moléculaire afin de mieux comprendre le cancer et de rendre les tumeurs
radiosensibles. Dans ce contexte, on peut, par exemple, exploiter le fait que
le cancer soit souvent déficient en l’une des voies de réparation de l’ADN.
Dans ce travail, nous proposons de combiner des inhibiteurs de PARP et
RAD51. Cette approche permettra de contrecarrer la résistance associée
au traitement prolongé avec des inhibiteurs de PARP mais aussi d’étendre
leur utilisation aux patients ne présentant pas le phénotype « BRCAness ».
Plus particulièrement, nous utiliserons la létalité synthétique contextuelle.
Pour cela nous utiliseront les inhibiteurs à des concentrations ayant une
toxicité limitée (seuls ou combinés) mais donnant lieu à une augmentation
de la mortalité des cellules irradiées. Cela permettra d’élargir la fenêtre
thérapeutique puisque cette mortalité accrue se produira uniquement dans
la zone irradiée.
L’effet de sensibilisation des inhibiteurs seuls ou combinés sera étudié
après irradiation avec des protons ou des rayons X. Cet effet sera étudié
avec différents modèles allant du 2D in vitro au 3D in vitro et finalement in
vivo.
Les résultats de ce projet donneront des informations importantes sur les
effets radiosensibilisants des inhibiteurs de réparation de l’ADN mais aussi
sur les mécanismes impliqués dans la radiorésistance au traitement. Ce
travail mettra en évidence la possibilité d’utiliser la létalité synthétique
contextuelle pour le traitement des glioblastomes.