Une infection virale du système respiratoire inférieur peut-elle promouvoir le cancer du poumon via la dérégulation des enzymes APOBEC3 impliquées le système immunitaire inné ?

Après les mutations spontanées liées à l’âge, le second type de mutations
observées dans les génomes des tumeurs est attribué aux enzymes
APOBEC3 (Apolipoprotein B Editing Catalytic subunits 3 or A3s). A3s sont
des composants naturels du système immunitaire innée désaminant les
cytidine au sein des virus et des rétro-éléments. L’objectif de ce projet est
de comprendre les évènements menant à la signature mutationnelle des
A3s dans les tumeurs. Nous nous focaliserons sur le cancer du poumon
car nombreuses de ces tumeurs présentent des mutations induites par les
A3s. Il existe plusieurs importantes questions relatives à la mutagenèse liée
aux A3s. i. Quels sont les évènements induisant l’expression des A3s? La
mutagenèse des A3s dans les carcinomes du cou et de la gorge est liée à
une infection par le papillomavirus humain. Nous testerons si une infection
virale pulmonaire peut induire des mutations associées aux A3s. ii. Quelles
sont les conditions rendant les A3s potentiellement mutagène ? Le substrat
des A3s est l’ADN simple brin, la forme qui est notamment retrouvé lors de
la réparation de l’ADN. Nous testerons des agents endommageant l’ADN,
tels que les composés carcinogènes de la fumée de cigarette, peuvent
coopérer avec l’infection virale pour promouvoir les mutations associées
aux A3s. iii. Les A3s humains sont-ils oncogéniques dans les modèles
souris ? Nous évaluerons l’activité mutagène des A3s humains dans les
souris. Nous combinerons notamment l’expression hétérologue des A3s
avec l’exposition à des agents carcinogènes afin de tester si ces
composées chimiques peuvent mener à la mutagenèse liée aux A3s.
Comme A3s pourraient initier le développement de tumeurs et favoriser le
développement de métastase et une résistance aux traitements aux stades
avancés, la compréhension de ses mécanismes d’expression et d’activité
mutagène pourrait aider à développer de nouvelles thérapies soutenant
celles existant.