Optimization of the perioperative management of direct oral anticoagulants

  • Sarah Lessire

Student thesis: Doc typesDoctor of Biomedical and Pharmaceutical Sciences


SummaryDirect oral anticoagulants (DOACs) (i.e dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban) are used for the prevention and treatment of thrombotic events including the treatment and prevention of recurrent venous thromboembolism (VTE) and stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF). Annually, approximately 10-15 % of these patients will require DOAC interruption before an elective or invasive procedure.Laboratory testing is not recommended routinely, as these drugs have a rapid onset and offset of action, a short half-life, predictable pharmacokinetics and a large on-therapy range.However, many frail patients (i.e. low body weight, several drug interferences) who receive DOACs in real-life were initially excluded from the clinical phase III trials. In addition, a link between dabigatran or edoxaban concentration and clinical events (venous thromboembolism or major bleeding) was demonstrated. Multicenter studies have shown a high interindividual variability with DOACs in real-life patients that cannot account only for the renal function. Furthermore, there is no agreement between the different proposals that aimed at guiding the best timing to surgery. Therefore, DOAC monitoring has become progressively a part of the perioperative management of DOACs, especially in emergencies. Initial perioperative proposals suggested that routine coagulation assays like the activated partial thromboplastin time (aPTT) or the prothrombin time (PT) could assess residual plasma concentrations of DOACs. Nevertheless, these assays give only qualitative informations, as their responsiveness is coagulometer and reagent dependent and as they are not sensitive enough to exclude clinically relevant DOAC concentrations.Thrombin time (TT) is the most sensitive coagulation test for dabigatran. However, its methodology is not standardized between the laboratories and its performance is reagent dependent. Therefore, its use has been restricted to exclude clinically relevant concentration of dabigatran in a perioperative context. Specific coagulation assays were proposed to allow quantitative measurements of DOACs. These include the diluted TT (dTT), the ecarin clotting time (ECT), or the ecarin chromogenic assay (ECA) for dabigatran, and chromogenic anti-FXa assays for rivaroxaban, apixaban, and edoxaban.They have been largely validated in several publications outside the perioperative context. These tests showed a limit of quantitation with standard methodology and calibrators around 30 and 50 ng/ml, which was not accurate enough for the perioperative context. Indeed, the safety threshold proposed for DOAC plasma concentrations before an invasive procedure carrying a high bleeding risk was set at 30ng/ml.Therefore, the primary objectives of this work were:1)To optimize and validate the use of thrombin time in the perioperative management of patients on dabigatran etexilate.2)To compare the performance of coagulation tests, specifically developed for the measurement of low plasma concentrations of dabigatran and rivaroxaban with the reference LC-MS/MS method.3)To study the interference of heparin bridging on the performance of these specific coagulation assays.Our in vitro results demonstrated the influence of thrombin concentration, thrombin origin and the type of coagulometer on the measurement of thrombin time. To use thrombin time in a perioperative context, we optimized the thrombin concentration on two coagulometers. In addition, we illustrated the lack of stability of plasma samples and suggested measuring TT within 2 hours of sampling in plasma containing dabigatran. We confirmed in an ex vivo pilot study performed on 24 plasma samples from patients treated with dabigatran etexilate, that an optimised TT may be useful in assessing low dabigatran concentrations (< 50 ng/ml), especially for laboratories that do not have access to specific assays. However, clinicians need to consider the different variables affecting TT (i.e. heparin bridging, inflammatory syndrome, fibrin/fibrinogen degradation products). In the second ex vivo study performed on 33 plasma samples from patients treated with dabigatran etexilate, we showed that two coagulation tests specifically developed for the measurements of low dabigatran plasma concentrations (the Hemoclot Thrombin Inhibitors® LOW (HTI LOW) from Hyphen BioMed®, Neuville-sur-Oise, France and the STA®-ECA II (ECA-II) from Diagnostica Stago®, Asnière-sur-Seine, France), performed well with dabigatran plasma concentrations < 50 ng/ml, and thus should be preferred to the standard procedure of HTI in this range of concentrations. When TT is available before a dabigatran level is requested, then it can guide the laboratory in choosing the more accurate coagulation tests (i.e. HTI or HTI LOW/ECA-II) in order to avoid unnecessary costs. The added value of this strategy was illustrated in a case-series of patients monitored in a perioperative context. In the last ex vivo study performed on 79 patients, we demonstrated that specific procedures with adapted methodology and calibrators (i.e. Biophen®DiXaI LOW and STA®-Liquid Anti-Xa) should be preferred for the estimation of rivaroxaban concentrations below 50 ng/ml. These methods are sensitive to low molecular weight heparins (LMWHs) and may consequently be influenced with residual LMWH found even 24 h after the last administration.  The development of a chromogenic anti-Xa assay accurate for low rivaroxaban concentrations and insensitive to heparins is required to optimize the perioperative management of patients at high risk of thrombosis that receive a bridging therapy with heparin before an elective procedure. In conclusion, DOACs monitoring may be necessary to manage some patients in a perioperative or emergent context. Accurate specific assays with an adapted methodology and calibrators for low DOACs concentrations may guide the clinicians for the optimal management of these patients. Despite attractive pharmacokinetic properties, the high interindividual variability of DOACs plasma concentration support that their pre-procedural interruption should not be based only on their respective half-life, but also on residual drug concentrations. Further perioperative studies using DOAC monitoring with accurate laboratory tests are needed to validate a unique and safe peri-procedural management.   RésuméLes agents anticoagulants oraux directs (AODs) (dabigatran, rivaroxaban, apixaban et edoxaban) sont utilisés pour la prévention et le traitement des événements thromboemboliques, incluant le traitement et la prévention de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). Chaque année, environ 10-15 % des patients vont nécessiter une interruption de leur AOD avant une procédure élective ou invasive. Les tests de laboratoire ne sont pas recommandés en routine, étant donné que ces médicaments ont un temps d’action et un temps d’arrêt rapides, une demi-vie courte, une pharmacocinétique prévisible et un large éventail de concentrations plasmatiques sous traitement. Cependant, beaucoup de patients fragiles (ex: faible poids corporel, plusieurs interactions médicamenteuses) qui reçoivent un AOD dans notre pratique clinique, ont été exclus des études cliniques de phase III. De plus, un lien a été démontré entre les concentrations en dabigatran ou edoxaban, et des événements cliniques (MTEV ou saignement majeur). Des études multicentriques ont montré une importante variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques en AODs chez les patients traités et qui ne peut être expliquée uniquement par la fonction rénale.De plus, il n’y a pas de consensus entre les recommandations visant à guider le meilleur timing d’arrêt des AODs avant une chirurgie.Pour ces raisons, le monitoring des AODs a pris progressivement sa place dans la gestion périopératoire des AODs, et en particulier celle des urgences. Les premières propositions périopératoires suggéraient l’utilisation des tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activée (TCA) ou le temps de prothrombine (TP) pour évaluer les concentrations plasmatiques résiduelles des AODs.Cependant, ces tests ne donnent qu’une information qualitative étant donné que leur réponse dépend du coagulomètre et du réactif et qu’ils ne sont pas assez sensibles pour exclure des concentrations en AODs cliniquement relevantes.Le temps de thrombine (TT) est par contre le test de coagulation le plus sensible au dabigatran. Cependant, sa méthodologie n’est pas standardisée entre les laboratoires et sa performance dépend du réactif utilisé. De ce fait, son utilisation en péri-opératoire a été limitée à exclure les concentrations cliniquement relevantes de dabigatran.Des tests de coagulation spécifiques ont été proposés pour permettre de quantifier les AODs. Ces tests incluent le temps de thrombine dilué (dTT), le temps de coagulation à base d’écarine (ECT), ou le test chromogénique à base d’écarine pour le dabigatran, et les tests chromogéniques anti-Xa pour le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban. Ces tests ont été largement validés dans plusieurs publications en dehors du contexte péri-opératoire. Cependant, ces tests ont montré une limite de quantification entre 30 et 50 ng/ml avec une méthodologie et des calibrateurs standard, ce qui est insuffisamment exact pour guider des décisions péri-opératoires. En effet, le seuil de concentrations plasmatiques qui a été proposé avant une procédure invasive à haut risque de saignement est de 30 ng/ml.Dès lors, les objectifs primaires de ce travail de thèse furent:1)Optimiser et valider l’utilisation du temps de thrombine dans la gestion péri-opératoire des patients sous dabigatran etexilate.2)Comparer la performance des tests de coagulation, spécifiquement développés pour la mesure des faibles concentrations plasmatiques en dabigatran et rivaroxaban, avec la méthode de référence (LC-MS/MS).3)Etudier l’interférence d’un relais par héparine sur la performance de ces tests de coagulation spécifiques.Nos résultats in vitro ont démontré l’influence de la concentration en thrombine, de l’origine de la thrombine et du type de coagulomètre sur le temps de thrombine.Pour utiliser le TT dans un contexte péri-opératoire, nous avons optimisé la concentration en thrombine sur deux coagulomètres. De plus, nous avons illustré le manque de stabilité des échantillons plasmatiques et suggéré de mesurer le temps de thrombine sur les échantillons contenant du dabigatran endéans les 2 heures après prélèvement. Nous avons confirmé dans une étude pilote ex vivo réalisée sur 24 échantillons plasmatiques de patients traités par dabigatran etexilate, qu’un temps de thrombine optimisé peut être utilisé pour évaluer les faibles concentrations en dabigatran (< 50 ng/ml), en particulier pour les laboratoires n’ayant pas accès aux tests spécifiques. Cependant, les cliniciens doivent prendre en compte les différentes variables affectant le TT (ex: relais par héparine, syndrome inflammatoire, produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène). Dans la seconde étude ex vivo réalisée sur 33 échantillons de patients traités par dabigatran étexilate, nous avons montré que les deux tests de coagulation spécifiquement développés pour estimer les concentrations plasmatiques basses en dabigatran (le Hemoclot Thrombin Inhibitors® LOW (HTI LOW) de Hyphen BioMed®, Neuville-sur-Oise, France et le STA®-ECA II (ECA-II) de Diagnostica Stago®, Asnière-sur-Seine, France), présentent de bonnes performances pour les concentrations plasmatiques < 50 ng/ml et devraient être préférés à la procédure standard de l’HTI pour cette gamme de concentration. Lorsque le TT est accessible avant qu’une estimation du niveau d’anticoagulation par dabigatran ne soit demandée, alors il peut guider le laboratoire dans le choix des tests de coagulation les plus exacts (HTI ou HTI LOW/ECA-II) afin d’éviter des coûts inutiles. La valeur ajoutée de cette stratégie a été illustrée dans une série de cas de patients suivis dans un contexte péri-opératoire. Dans la dernière étude ex vivo réalisée sur 79 patients, nous avons démontré que les procédures spécifiques avec méthodologie et calibrateurs adaptés (ex: le Biophen®DiXaI LOW et le STA®-Liquid Anti-Xa) devraient être préférées pour l’estimation des concentrations en rivaroxaban < 50 ng/ml. Cependant, ces méthodes sont sensibles aux héparines de bas poids moléculaire (HBPMs) et peuvent être influencées par des concentrations résiduelles en HBPM retrouvées minimum 24h après leur dernière administration. Le développement d’un test chromogénique anti-Xa pour les concentrations faibles en rivaroxaban et insensible aux héparines est nécessaire pour optimiser la gestion péri-opératoire des patients à haut risque thrombotique nécessitant un relais par héparine avant une procédure élective. En conclusion, le monitoring des AODs peut s’avérer nécessaire pour une prise en charge optimale de certains patients dans un contexte péri-opératoire ou d’urgence. Des tests spécifiques exacts avec une méthodologie et des calibrateurs adaptés pour les concentrations faibles en AODs, devraient guider les cliniciens en charge de ces patients.Malgré des propriétés pharmacocinétiques attractives, la grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques en AODs supportent le fait que leur interruption pré-procédurale ne doit pas être basée uniquement sur leur demi-vie respective, mais aussi sur leurs concentrations plasmatiques résiduelles. De futures études péri-opératoires utilisant des tests de laboratoires exacts pour quantifier les AODs sont nécessaires pour valider une procédure péri-opératoire unique et sure.
Date of Award27 Oct 2016
Original languageEnglish
Awarding Institution
  • University of Namur
SponsorsNamur Thrombosis and Hemostasis Center (NTHC)
SupervisorJean-Michel DOGNE (Supervisor), Maximilien GOURDIN (Co-Supervisor), Nathalie Caron (President), BERNARD MASEREEL (President), Bernard Chatelain (Jury), Brigitte E. Ickx (Jury) & Charles-Marc Samama (Jury)

Attachment to an Research Institute in UNAMUR


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Optimization of the perioperative management of direct oral anticoagulants
Lessire, S. (Author). 27 Oct 2016

Student thesis: Doc typesDoctor of Biomedical and Pharmaceutical Sciences