Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

Laurence Moineaux, Caroline Charlier, Eduard Dolusic, Pierre Larrieu, Luc Pilotte, Didier Colau, Vincent Stroobant, Moreno Galleni, Bernard Masereel, Benoît Van den Eynde, Johan Wouters, Raphaël Frédérick

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Abstract

L'immunothérapie est une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement du cancer. Les méthodes employées visent à stimuler le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et détruise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules cancéreuses sont capables de développer des mécanismes permettant aux tumeurs de résister et d'échapper au système immunitaire. Parmi ces mécanismes, deux enzymes représentent les acteurs essentiels : l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) [1-3]. Ces enzymes catalysent la dégradation d'un acide aminé essentiel, le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) pour former ensuite différentes molécules physiologiquement actives telles que l'acide quinoléique et le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ceci résulte en une diminution locale en Trp qui affecte de manière importante la prolifération des lymphocytes T. L'activité d'IDO et de TDO est donc particulièrement immunosuppressive ce qui en fait des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Jusqu'à présent, une seule famille d'inhibiteurs de la TDO a été décrite dans la littérature. Parmi ces composés, le 680C91 est un des inhibiteurs les plus intéressants. Il est caractérisé par un squelette de type 3-(2-pyridin-3-yl)vinyl-indole et présente une forte affinité pour TDO (Ki=42nM)[4-5] . Par contre, in vivo, celui-ci présente une faible biodisponibilité orale probablement due en partie à une faible solubilité. Ce projet, financé par le Télévie (FNRS grant 7.4.543.07) et mené en collaboration avec les équipes des Pr Benoît Van Den Eynde (LICR, UCL) et Moreno Galleni (CIP, ULG), a pour but de concevoir de nouveaux inhibiteurs spécifiques de TDO et de caractériser leur mode d'interaction avec l'enzyme en utilisant une approche théorique et expérimentale. Nous présenterons, la conception, l'identification et la caractérisation de nouveaux inhibiteurs de TDO. Deux stratégies ont été envisagées : la première implique la...
Original languageFrench
PagesAbstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010
Number of pages1
Publication statusPublished - 2010
EventSéminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011 - Brussels, Belgium
Duration: 7 Dec 2010 → …

Seminar

SeminarSéminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011
CountryBelgium
CityBrussels
Period7/12/10 → …

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    Moineaux, L., Charlier, C., Dolusic, E., Larrieu, P., Pilotte, L., Colau, D., Stroobant, V., Galleni, M., Masereel, B., Van den Eynde, B., Wouters, J., & Frédérick, R. (2010). Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer. Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010. Poster session presented at Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium.