Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

Laurence Moineaux; Caroline Charlier; Eduard Dolusic; Pierre Larrieu; Luc Pilotte; Didier Colau; Vincent Stroobant; Moreno Galleni; Bernard Masereel; Benoît Van den Eynde; Johan Wouters; Raphaël Frédérick

Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

Laurence Moineaux, Caroline Charlier, Eduard Dolusic, Pierre Larrieu, Luc Pilotte, Didier Colau, Vincent Stroobant, Moreno Galleni, Bernard Masereel, Benoît Van den Eynde, Johan Wouters, Raphaël Frédérick

Namur Research Institute for Life Sciences

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Abstract

L'immunothérapie est une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement du cancer. Les méthodes employées visent à stimuler le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et détruise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules cancéreuses sont capables de développer des mécanismes permettant aux tumeurs de résister et d'échapper au système immunitaire. Parmi ces mécanismes, deux enzymes représentent les acteurs essentiels : l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) [1-3]. Ces enzymes catalysent la dégradation d'un acide aminé essentiel, le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) pour former ensuite différentes molécules physiologiquement actives telles que l'acide quinoléique et le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ceci résulte en une diminution locale en Trp qui affecte de manière importante la prolifération des lymphocytes T. L'activité d'IDO et de TDO est donc particulièrement immunosuppressive ce qui en fait des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Jusqu'à présent, une seule famille d'inhibiteurs de la TDO a été décrite dans la littérature. Parmi ces composés, le 680C91 est un des inhibiteurs les plus intéressants. Il est caractérisé par un squelette de type 3-(2-pyridin-3-yl)vinyl-indole et présente une forte affinité pour TDO (Ki=42nM)[4-5] . Par contre, in vivo, celui-ci présente une faible biodisponibilité orale probablement due en partie à une faible solubilité. Ce projet, financé par le Télévie (FNRS grant 7.4.543.07) et mené en collaboration avec les équipes des Pr Benoît Van Den Eynde (LICR, UCL) et Moreno Galleni (CIP, ULG), a pour but de concevoir de nouveaux inhibiteurs spécifiques de TDO et de caractériser leur mode d'interaction avec l'enzyme en utilisant une approche théorique et expérimentale. Nous présenterons, la conception, l'identification et la caractérisation de nouveaux inhibiteurs de TDO. Deux stratégies ont été envisagées : la première implique la...

Original language	French
Pages	Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010
Number of pages	1
Publication status	Published - 2010
Event	Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011 - Brussels, Belgium Duration: 7 Dec 2010 → …

Seminar

Seminar	Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011
Country/Territory	Belgium
City	Brussels
Period	7/12/10 → …

UN SDGs

This output contributes to the following UN Sustainable Development Goals (SDGs)

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4 Poster
2 Article
2 Literature review
1 Paper

3-ALKENYL INDOLES AS TRYPTOPHAN 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS FOR THE ENHANCEMENT OF CANCER IMMUNOTHERAPY
Dolušić, E., Pilotte, L., Moineaux, L., Larrieu, P., Stroobant, V., Colau, D., Pochet, L., De Plaen, E., Uyttenhove, C., Van den Eynde, B., Wouters, J., Masereel, B., Lanners, S. & Frédérick, R., 27 May 2013, p. Book of Abstracts, Heterocycles in Bio-organic Chemistry, Riga, Latvia, 27 - 30 May 2013, PO129. 1 p.
Research output: Contribution to conference › Poster › peer-review

Open Access
File
Reversal of tumoral immune resistance by inhibition of tryptophan 2,3-dioxygenase
Pilotte, L., Larrieu, P., Stroobant, V., Colau, D., Dolušić, E., Frédérick, R., De Plaen, E., Uyttenhove, C., Wouters, J., Masereel, B. & Van Den Eynde, B. J., 14 Feb 2012, In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 7, p. 2497-2502 6 p.
Research output: Contribution to journal › Article › peer-review

Open Access
File
85 Downloads (Pure)
Reversal of Tumoral Immune Resistance by Inhibition of Tryptophan 2,3-Dioxygenase (TDO): Design, Synthesis and Preclinical Evaluation of a Novel TDO Inhibitor.
Dolušić, E., Larrieu, P., Moineaux, L., Stroobant, V., Pilotte, L., Colaux, D., Van den Eynde, B., Masereel, B., Wouters, J. & Frédérick, R., 2012, In: ChemMedChem. p. 371 1 p.
Research output: Contribution to journal › Literature review › peer-review

2 Finished

tryptophane 2,3-dioxygénase
Wouters, J.
1/10/11 → 30/09/13
Project: Research
Design, synthesis and study of enzyme modulators implicated in tryptophan metabolism and particularly in the kynurenin pathway
FREDERICK, R.
1/10/07 → 30/09/10
Project: Research

Physical Chemistry and characterization(PC2)
Johan Wouters (Manager) & Carmela Aprile (Manager)
Technological Platform Physical Chemistry and characterization
Facility/equipment: Technological Platform

3 Participation in conference

Heterocycles in Bio-organic Chemistry
Eduard Dolusic (Poster)
27 May 2013
Activity: Participating in or organising an event types › Participation in conference
BOSS XIII - 13th Belgian Organic Synthesis Symposium Louvain, 15 - 20 juillet 2012
Eduard Dolusic (Poster)
15 Jul 2012
Activity: Participating in or organising an event types › Participation in conference
EFMC-ISMC 2010 XXIst INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MEDICINAL CHEMISTRY
Eduard Dolusic (Poster)
5 Sept 2010 → 9 Sept 2010
Activity: Participating in or organising an event types › Participation in conference

Caractérisation enzymatique et structurale d'inhibiteurs indoliques de la tryptophane 2,3-dioxygénase.: Mémoire présenté pour l'obtention du grade académique de Master en Chimie "Chimie du Vivant et des Nanomatériaux" : Finalité Spécialisée.
Author: Molle, N., 2012
Supervisor: Wouters, J. (Supervisor), Dolusic, E. (Jury), Moineaux, L. (Jury), Fonder, G. (Jury) & Leherte, L. (Jury)
Student thesis: Master types › Master in Chemistry

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Moineaux, L., Charlier, C., Dolusic, E., Larrieu, P., Pilotte, L., Colau, D., Stroobant, V., Galleni, M., Masereel, B., Van den Eynde, B., Wouters, J., & Frédérick, R. (2010). Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer. Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010. Poster session presented at Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium.

@conference{c657bce2aa704d498b71338a1ced157e,

title = "Conception, synth{\`e}se et {\'e}tude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxyg{\'e}nase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer",

abstract = "L'immunoth{\'e}rapie est une nouvelle strat{\'e}gie prometteuse dans le traitement du cancer. Les m{\'e}thodes employ{\'e}es visent {\`a} stimuler le syst{\`e}me immunitaire afin qu'il reconnaisse et d{\'e}truise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules canc{\'e}reuses sont capables de d{\'e}velopper des m{\'e}canismes permettant aux tumeurs de r{\'e}sister et d'{\'e}chapper au syst{\`e}me immunitaire. Parmi ces m{\'e}canismes, deux enzymes repr{\'e}sentent les acteurs essentiels : l'indoleamine 2,3-dioxyg{\'e}nase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) [1-3]. Ces enzymes catalysent la d{\'e}gradation d'un acide amin{\'e} essentiel, le tryptophane (Trp) en kynur{\'e}nine (Kyn) pour former ensuite diff{\'e}rentes mol{\'e}cules physiologiquement actives telles que l'acide quinol{\'e}ique et le nicotinamide ad{\'e}nine dinucl{\'e}otide (NAD). Ceci r{\'e}sulte en une diminution locale en Trp qui affecte de mani{\`e}re importante la prolif{\'e}ration des lymphocytes T. L'activit{\'e} d'IDO et de TDO est donc particuli{\`e}rement immunosuppressive ce qui en fait des cibles th{\'e}rapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Jusqu'{\`a} pr{\'e}sent, une seule famille d'inhibiteurs de la TDO a {\'e}t{\'e} d{\'e}crite dans la litt{\'e}rature. Parmi ces compos{\'e}s, le 680C91 est un des inhibiteurs les plus int{\'e}ressants. Il est caract{\'e}ris{\'e} par un squelette de type 3-(2-pyridin-3-yl)vinyl-indole et pr{\'e}sente une forte affinit{\'e} pour TDO (Ki=42nM)[4-5] . Par contre, in vivo, celui-ci pr{\'e}sente une faible biodisponibilit{\'e} orale probablement due en partie {\`a} une faible solubilit{\'e}. Ce projet, financ{\'e} par le T{\'e}l{\'e}vie (FNRS grant 7.4.543.07) et men{\'e} en collaboration avec les {\'e}quipes des Pr Beno{\^i}t Van Den Eynde (LICR, UCL) et Moreno Galleni (CIP, ULG), a pour but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sp{\'e}cifiques de TDO et de caract{\'e}riser leur mode d'interaction avec l'enzyme en utilisant une approche th{\'e}orique et exp{\'e}rimentale. Nous pr{\'e}senterons, la conception, l'identification et la caract{\'e}risation de nouveaux inhibiteurs de TDO. Deux strat{\'e}gies ont {\'e}t{\'e} envisag{\'e}es : la premi{\`e}re implique la...",

author = "Laurence Moineaux and Caroline Charlier and Eduard Dolusic and Pierre Larrieu and Luc Pilotte and Didier Colau and Vincent Stroobant and Moreno Galleni and Bernard Masereel and {Van den Eynde}, Beno{\^i}t and Johan Wouters and Rapha{\"e}l Fr{\'e}d{\'e}rick",

year = "2010",

language = "Fran{\c c}ais",

pages = "Abstracts, S{\'e}minaire des jeunes chercheurs T{\'e}l{\'e}vie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010",

note = "S{\'e}minaire des jeunes chercheurs T{\'e}l{\'e}vie 2011 ; Conference date: 07-12-2010",

}

Moineaux, L, Charlier, C, Dolusic, E, Larrieu, P, Pilotte, L, Colau, D, Stroobant, V, Galleni, M, Masereel, B, Van den Eynde, B, Wouters, J & Frédérick, R 2010, 'Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer', Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7/12/10 pp. Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010.

Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer. / Moineaux, Laurence; Charlier, Caroline; Dolusic, Eduard et al.
2010. Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010 Poster session presented at Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium.

Research output: Contribution to conference › Poster

TY - CONF

T1 - Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

AU - Moineaux, Laurence

AU - Charlier, Caroline

AU - Dolusic, Eduard

AU - Larrieu, Pierre

AU - Pilotte, Luc

AU - Colau, Didier

AU - Stroobant, Vincent

AU - Galleni, Moreno

AU - Masereel, Bernard

AU - Van den Eynde, Benoît

AU - Wouters, Johan

AU - Frédérick, Raphaël

PY - 2010

Y1 - 2010

N2 - L'immunothérapie est une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement du cancer. Les méthodes employées visent à stimuler le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et détruise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules cancéreuses sont capables de développer des mécanismes permettant aux tumeurs de résister et d'échapper au système immunitaire. Parmi ces mécanismes, deux enzymes représentent les acteurs essentiels : l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) [1-3]. Ces enzymes catalysent la dégradation d'un acide aminé essentiel, le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) pour former ensuite différentes molécules physiologiquement actives telles que l'acide quinoléique et le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ceci résulte en une diminution locale en Trp qui affecte de manière importante la prolifération des lymphocytes T. L'activité d'IDO et de TDO est donc particulièrement immunosuppressive ce qui en fait des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Jusqu'à présent, une seule famille d'inhibiteurs de la TDO a été décrite dans la littérature. Parmi ces composés, le 680C91 est un des inhibiteurs les plus intéressants. Il est caractérisé par un squelette de type 3-(2-pyridin-3-yl)vinyl-indole et présente une forte affinité pour TDO (Ki=42nM)[4-5] . Par contre, in vivo, celui-ci présente une faible biodisponibilité orale probablement due en partie à une faible solubilité. Ce projet, financé par le Télévie (FNRS grant 7.4.543.07) et mené en collaboration avec les équipes des Pr Benoît Van Den Eynde (LICR, UCL) et Moreno Galleni (CIP, ULG), a pour but de concevoir de nouveaux inhibiteurs spécifiques de TDO et de caractériser leur mode d'interaction avec l'enzyme en utilisant une approche théorique et expérimentale. Nous présenterons, la conception, l'identification et la caractérisation de nouveaux inhibiteurs de TDO. Deux stratégies ont été envisagées : la première implique la...

AB - L'immunothérapie est une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement du cancer. Les méthodes employées visent à stimuler le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et détruise les cellules tumorales. Pourtant, in vivo, les cellules cancéreuses sont capables de développer des mécanismes permettant aux tumeurs de résister et d'échapper au système immunitaire. Parmi ces mécanismes, deux enzymes représentent les acteurs essentiels : l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) [1-3]. Ces enzymes catalysent la dégradation d'un acide aminé essentiel, le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) pour former ensuite différentes molécules physiologiquement actives telles que l'acide quinoléique et le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ceci résulte en une diminution locale en Trp qui affecte de manière importante la prolifération des lymphocytes T. L'activité d'IDO et de TDO est donc particulièrement immunosuppressive ce qui en fait des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement du cancer. Jusqu'à présent, une seule famille d'inhibiteurs de la TDO a été décrite dans la littérature. Parmi ces composés, le 680C91 est un des inhibiteurs les plus intéressants. Il est caractérisé par un squelette de type 3-(2-pyridin-3-yl)vinyl-indole et présente une forte affinité pour TDO (Ki=42nM)[4-5] . Par contre, in vivo, celui-ci présente une faible biodisponibilité orale probablement due en partie à une faible solubilité. Ce projet, financé par le Télévie (FNRS grant 7.4.543.07) et mené en collaboration avec les équipes des Pr Benoît Van Den Eynde (LICR, UCL) et Moreno Galleni (CIP, ULG), a pour but de concevoir de nouveaux inhibiteurs spécifiques de TDO et de caractériser leur mode d'interaction avec l'enzyme en utilisant une approche théorique et expérimentale. Nous présenterons, la conception, l'identification et la caractérisation de nouveaux inhibiteurs de TDO. Deux stratégies ont été envisagées : la première implique la...

M3 - Poster

SP - Abstracts, Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011, Brussels, Belgium, 7 December 2010

T2 - Séminaire des jeunes chercheurs Télévie 2011

Y2 - 7 December 2010

ER -

Conception, synthèse et étude d'inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer

Abstract

Seminar

UN SDGs

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